腺苷受體在情感障礙中的作用機制研究進展

馮 丹， 張 彪， 湯銘志(綜述)， 劉海靜(審校)

情感障礙是一種常見的、以情緒不穩定為主要臨床特征的精神疾病綜合征，主要包括抑郁癥、焦慮癥、雙相情感障礙及其他精神障礙，具有發病率高、復發率高、病死率高等特點[1]，不僅嚴重影響患者正常社會功能，也給家庭和社會帶來沉重的負擔。因此，探明情感障礙的發病機制及找到有效的治療方法具有重要意義。目前，情感障礙的相關發病機制尚需要進一步研究。有研究表明，嘌呤能系統中腺苷及其受體在情感障礙的病理生理過程中扮演著重要角色，尤其在抑郁癥及焦慮癥的治療中發揮重要作用[2]，這說明腺苷及其受體可作為精神疾病潛在的治療靶點。本文系統地綜述了腺苷受體(adenosine receptor,AR)在情感障礙中的作用機制，以期為情感障礙的臨床治療提供理論依據。

1 AR概述

腺苷作為一種內源性神經保護劑，大量存在中樞神經系統(central nervous system,CNS)中，臨床上被廣泛用于治療情感障礙疾病，其作用機制主要取決于AR。AR包括A1、A2A、A2B和A3四種亞型，屬于G蛋白偶聯受體家族，其中A1R和A3R屬于G蛋白Gi家族，A2AR和A2BR屬于Gs家族[3]。

1.1A1R的生物學特性 A1R是一種含有326個氨基酸的糖蛋白，主要分布于大腦皮層、丘腦、海馬、下丘腦、延髓和小腦等結構中[4]。A1R通常通過Gi起作用，在突觸前膜中激活A1R可與抑制性Gi蛋白偶聯，通過抑制腺苷酸環化酶(adenylate cyclase,AC)的活性，降低環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的含量，進而降低cAMP激活的蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)的活性[5]。PKA是G蛋白偶聯受體(G-protein-coupled receptor,GPCR)的主要效應物，可參與調節焦慮、恐懼、學習及記憶等[5-6]。此外，A1R還可以激活磷脂酶C(phospholipase C,PLC)調節細胞膜的磷酸肌醇代謝，增加1，4，5-三磷酸肌醇的含量，進一步增加Ca2+的釋放，并抑制鈣通道，使Ca2+內流減少，抑制谷氨酸的釋放，降低神經傳導的興奮性[7]。腺苷通過激活A1R可調節多種酶的活性及抑制神經遞質的釋放，進而降低神經元的興奮性，介導情感障礙的發生發展過程。

1.2A2AR的生物學特性 A2AR由410個氨基酸構成，主要分布于富含多巴胺的紋狀體等腦區，在大腦皮層、海馬中也有表達[4]。A2AR可與Gs蛋白偶聯上調細胞內cAMP的表達，進而激活PKA通路，同時上調cAMP反應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)的表達[8]。研究表明CREB的激活可上調皮質神經元中腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表達，進而調控突觸可塑性、神經遞質傳遞及星形膠質細胞增生等通路并增加認知與記憶功能[9]。A2AR的激活還可以增加細胞內cAMP的濃度并抑制絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)磷酸化，進一步抑制腦缺血損傷引起的炎癥反應且改善腦缺血引起的短期記憶障礙。腺苷激活A2AR可增強神經元的傳導改善情感障礙引起的功能障礙。

1.3其他AR的生理特性 A2BR由332個氨基酸組成，主要分布于海馬的CA1與CA3，也有少數分布于丘腦、側腦室、紋狀體。A2BR激活時，可以通過Gs激活AC或通過Gq激活PLC。A3R是由320～340個氨基酸組成的跨膜糖蛋白，主要分布在海馬和小腦。A3R激活時，可以通過Gi抑制AC和Gq激活PLC。在情感障礙的病理生理學中，主要由A1R和A2AR起作用[10-11]。A1R和A2AR主要影響情緒的穩定性、認知及記憶功能，而A2BR和A3R發揮的作用是有限的，A2BR與A3R可能在腦缺血中發揮保護作用[12]。關于A2BR與A3R在情感障礙類疾病中的作用機制還有待進一步研究。

2 AR在情感障礙中的作用機制

2.1AR在抑郁癥中的作用機制 抑郁癥是一種常見的情感障礙類疾病，主要的臨床癥狀有情緒低落、興趣減低、睡眠及飲食障礙。AR與抑郁癥的發生與發展密切相關，咖啡因是一種非選擇性的腺苷A1與A2A受體拮抗劑，基于咖啡因消耗與情感障礙類疾病之間的聯系，AR在情感障礙病理生理學中廣泛受到關注。Szopa等[13]的研究表明，10 mg/kg、20 mg/kg和50 mg/kg劑量的咖啡因可縮短強迫游泳和懸尾實驗中小鼠的靜止時間，從而表現出抗抑郁活性。30 mg/kg劑量的咖啡因抗抑郁活性與抗抑郁藥丙咪嗪效果相當，其抗抑郁機制是通過增加CNS中兒茶酚胺與五羥色胺的神經傳遞實現的。當咖啡因達到100 mg/kg劑量時，會使CNS中乙酰膽堿和五羥色胺水平的過度增加失去抗抑郁活性。該研究還證明了5 mg/kg劑量的咖啡因會增強無效劑量的丙咪嗪、地昔帕明、氟西汀、帕羅西汀、依他普侖和瑞波西汀等6種典型抗抑郁藥的抗抑郁活性。其抗抑郁機制除了增強去甲腎上腺素與五羥色胺的信號轉導之外，還與藥效學或部分藥代動力學有關。不同類型的抗抑郁藥作用于AR通過不同的方式發揮抗抑郁的作用。在肌酸與氯胺酮發揮抗抑郁作用的研究中，Cunha等[14]的研究表明，使用非選擇性的A1R、A2AR拮抗劑與激動劑預處理小鼠，然后給小鼠口服肌酸或氯胺酮，在懸尾實驗中觀察到拮抗劑組出現抑郁樣現象，激動劑組肌酸或氯胺酮通過激活A1R、A2AR發揮抗抑郁樣作用。有研究使用選擇性A1R、A2AR拮抗劑DPCPX、DMPX觀察其對抑郁癥的影響，結果表明2 mg/kg和4 mg/kg的DPCPX、6 mg/kg和12 mg/kg的DMPX在強迫游泳和懸尾實驗中表現出抗抑郁活性，而2 mg/kg的DPCPX、3 mg/kg的DMPX會通過藥效學或部分藥代動力學增強無效劑量的丙咪嗪、依他普侖和瑞波西汀的抗抑郁作用，其抗抑郁機制是增加CNS中多巴胺、五羥色胺、去甲腎上腺素的轉導實現的[15-16]；此外，五羥色胺受體的活性影響DPCPX的聯合作用，DMPX聯合用藥也會影響下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能進而發揮抗抑郁樣作用。抑郁可引起大鼠海馬損傷及細胞凋亡。Ju等[17]的研究表明，快眼動睡眠剝奪和氟西汀聯合治療能逆轉以上現象，其主要機制是通過上調A1R、促凋亡基因和A2AR的表達以及下調抗凋亡基因Bcl-2和磷脂肌醇3-激酶的表達實現的。還有研究發現，肌苷與A1R、A2AR的相互作用可激活細胞外信號調節激酶、絲裂原細胞外信號調節激酶、鈣調蛋白依賴性蛋白激酶、PKA和磷脂肌醇3-激酶/蛋白激酶B以及抑制糖原合成激酶3β的表達進而發揮抗抑郁樣作用[18]。A1R含量增加、睡眠剝奪、丙咪嗪和氯胺酮的抗抑郁作用機制是通過上調內側前額葉皮層中Homer1a的表達實現的[19]；且海馬體中的A1R表達上調可誘導突觸蛋白Homer1a的表達增加，進而影響海馬的長時程增強(long-term potentiation,LTP)，從而影響海馬區突觸可塑性[20]。適量的AR拮抗劑對抑郁癥具有治療作用，而當其半效劑量與不同類型的抗抑郁藥聯合使用同樣具有抗抑郁樣作用，其機制是通過藥效或藥代動力學調節神經遞質表達并影響下丘腦-垂體-腎上腺軸功能實現的，AR也可以通過影響突觸可塑性及其他細胞內外信號通路發揮抗抑郁樣作用。

2.2AR在焦慮癥中的作用機制 焦慮癥是一種普遍的精神疾病，臨床以廣泛性焦慮與驚恐障礙為多見。廣泛性焦慮是一種慢性心理疾病，以持續的緊張不安，同時伴有自主神經功能紊亂和過分警覺為特征。驚恐障礙是一種急性焦慮障礙，以反復出現心悸、出汗并伴有驚慌不安為主?，F代醫學研究中焦慮癥的發病機制有神經遞質變化、內分泌及免疫功能紊亂等[21]。研究表明，AR可通過多種方式調控焦慮癥的發生與發展，AR的抗焦慮機制可能涉及不同腦區的突觸可塑性及相關炎癥反應，例如A1R抑制突觸前谷氨酸的釋放進而抑制突觸的傳遞，而A2AR通過介導突觸處LTP以影響突觸可塑性；通道蛋白-2誘導星形膠質細胞活化后可增加細胞外三磷酸腺苷和腺苷的濃度，通過激活腺苷A1R發揮抗焦慮及恐懼作用[22]。海馬是邊緣系統的一部分，可調節情緒與記憶行為，而腺苷A1R在海馬中含量豐富，可通過抑制神經遞質的釋放影響海馬區的突觸傳遞。Almeida等[23]的研究表明鳥苷的抗焦慮作用是通過增加海馬區腺苷A1R的表達，進而抑制海馬區谷氨酸的釋放，進一步降低神經傳導的興奮性實現的?；淄鈧刃尤屎?basolateral amygdala,BLA)區的興奮性與可塑性的增強有助于情緒及其相關疾病的發展。Leem等[24]的研究表明運動可增強五羥色胺的活性，進而抑制腺苷A2AR介導的PKA活性，降低了BLA區突觸可塑性，從而產生抗焦慮作用。A2AR還可以激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)并增加大腦中的白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)的表達誘導焦慮樣作用[25]。紋狀體、海馬與大腦皮層與情緒記憶有關，A2AR在以上3者中的分布不同導致其對恐懼反應的作用方式也不同。在紋狀體中，A2AR可與多巴胺受體相互拮抗影響恐懼反應，然而在海馬與大腦皮層中，A2AR影響恐懼反應是通過使BDNF的表達降低介導的[26]?？謶钟洃浥c杏仁核突觸可塑性有關。Sim?es等[27]的研究證實在杏仁核谷氨酸能末端存在A2AR可增強LTP以控制突觸可塑性進而改善恐懼記憶。海馬中的星形膠質細胞與情景恐懼記憶的形成至關重要。Li等[22]的研究中星形膠質細胞的光遺傳學激活可減少情境恐懼記憶，但降低星形膠質細胞Ca2+活性會增加恐懼記憶，此外星形膠質細胞中的三磷酸腺苷釋放可產生腺苷并激活A1R具有減弱恐懼記憶的功能。AR通過影響不同腦區的神經遞質與突觸功能進而影響焦慮癥的發生與發展，相關研究也證明精神類疾病會引起大腦結構異常[28]，但AR通過調控不同大腦區域影響焦慮癥的更多機制還需進一步研究。

2.3AR在其他情感障礙中的作用機制 雙相情感障礙是情感障礙類的疾病之一，包括雙相情感障礙Ⅰ型(躁狂癥)和雙相情感障礙Ⅱ型(輕躁狂與重度抑郁癥)[29]，其病因及發病機制十分復雜。AR在雙相情感障礙的病理生理過程中扮演著重要角色。動物實驗表明，AR激動劑具有鎮靜、抗驚厥、抗攻擊和抗精神病樣作用。臨床研究中，雙相情感障礙患者的血清中腺苷水平降低，且腺苷水平與疾病嚴重程度相關[30]。尿酸是腺苷的代謝產物。在雙相情感障礙患者的血清中發現尿酸水平升高，這可能是腺苷傳遞減少的標志[31]。Camerini等[32]的研究表明，肌苷給藥可以防止氯胺酮誘導的大鼠躁狂模型中的過度運動，其作用機制是肌苷給藥可以誘導A1R激活抑制AC從而使cAMP的表達水平降低。記憶障礙是情感障礙類疾病中一個常見的臨床癥狀，近年來的研究表明A2AR參與記憶障礙的病理過程。Pagnussat等[33]的研究表明，東莨菪堿處理小鼠會誘導其產生記憶障礙，而咖啡因作為A2AR拮抗劑可預防東莨菪堿引起的記憶障礙。此外，使用慢性不可預測的壓力會導致海馬突觸可塑性與突觸蛋白密度降低，進而誘發相關的情緒與記憶功能障礙，但通過阻斷A2AR可改善情緒與記憶功能[34]。急性壓力通過增加促炎細胞因子的循環水平導致某些記憶功能降低。Towers等[35]的研究中，對野生型caspase-1、白細胞介素-1受體1(interleukin-1 receptor type 1,IL-1R1)敲除和IL-1R1拮抗劑給藥的小鼠施加重力、抓頸、針刺等壓力，結果表明除野生型外其余小鼠出現了記憶功能減低現象，其記憶損害機制是急性壓力使腺苷信號增強以激活A2AR、caspase-1，進一步誘導IL-1β的成熟和IL-1R1依賴的LTP損傷。還有研究表明，腦缺血可激活MAPK并誘導促炎細胞因子的分泌導致短期記憶功能障礙，但使用A2AR拮抗劑治療可抑制腦缺血中促炎細胞因子的產生和MAPK信號因子的失活來改善短期記憶障礙[9]。不同的AR介導不同的信號通路，進而對情感障礙發揮著不同的作用。

3 結語

在情感障礙的發生發展過程中，A1R、A2AR的抗抑郁機制主要是通過其藥效或藥代動力學調節神經遞質的表達實現的；而A1R、A2AR的表達上調可降低神經傳導的興奮性及增強突觸可塑性從而發揮抗焦慮作用。在雙相情感障礙患者中，腺苷及其代謝物水平與病情呈正相關，而在其抗精神病藥物治療的患者中發現A1R、A2AR的表達上調，抑制A2AR的表達具有改善記憶功能的作用。綜上，A1R、A2AR在治療情感障礙過程中發揮重要作用，但AR作為一種治療情感障礙的潛在靶點還需要進一步研究。A1R、A2AR均可影響神經遞質的表達，但現有的研究未能說明二者調控的神經遞質興奮抑制平衡是否是治療情感障礙的一個關鍵注意點。此外，現存研究多數集中于現象研究，其研究靶點應更集中于分子與基因層面，同時A2BR、A3R也是探索研究的重要靶點。