慢性阻塞性肺疾病合并骨質疏松癥的炎癥機制研究進展

王海婧，趙志偉

（承德醫學院附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，河北承德 067000）

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD) 是一類可以預防和治療的疾病，具有持續的呼吸系統癥狀和氣道進行性阻塞的特征[1]。COPD 的發病機制尚不清楚，通常被認為與炎癥介質和細胞因子的過表達、炎癥信號通路的激活、蛋白酶/抗蛋白酶失衡以及氧化-抗氧化失衡有關[2]，其中導致COPD發生發展的核心是炎癥[3]。

骨質疏松癥（Osteoporosis，OP）是慢性阻塞性肺疾病的重要合并癥之一[4]。COPD患者中骨質疏松癥的總體患病率為38%，骨質疏松性骨折與 COPD 患者的生活質量下降和死亡率增加有關[5，6]。COPD患者骨質疏松癥發生的機制目前尚未得出統一定論，年齡較大、吸煙、體力活動減少以及低BMI是可能的發病危險因素；另外，疾病特異性危險因素如全身炎癥、肺功能障礙、糖皮質激素使用和維生素D不足/缺乏等均為其可能的危險因素[7]。其中，全身炎癥和肺功能下降等疾病特異性因素對骨代謝有重大影響，并可能誘發骨質疏松癥[8]。本文擬從炎癥角度闡述COPD并發骨質疏松癥的相關機制。

1 IL-6導致COPD合并骨質疏松的機制

IL-6是趨化因子家族的一種細胞因子，由4個α螺旋組成，它被翻譯成含184個氨基酸的長蛋白，由T細胞、單核細胞、內皮細胞和成纖維細胞等細胞分泌[9]。IL-6 與IL-6受體結合，通過經典信號途徑和轉移信號途徑發揮促炎作用[10]。IL-6受體以膜結合的mIL-6R 和可溶性的 sIL-6R兩種形式存在。在經典信號途徑中，IL-6與mIL-6R結合形成復合物，該復合物進一步與跨膜蛋白糖蛋白130（gp-130）結合，完成信號傳導而發揮促炎作用；在轉移信號途徑中，IL-6與sIL-6R形成復合物，復合物進一步與gp-130結合，完成信號傳導而發揮促炎作用[11]。

慢性阻塞性肺病與惡病質的發生有關，而惡病質與促炎細胞因子（特別是IL-6、IL-1和TNF）的產生增加有關，由此產生的炎癥狀態導致骨骼和肌肉質量的損失[12]。IL-6已被證明在COPD急性加重中上調[13]。IL-6在COPD中高度表達，并被認為是全身炎癥的生物標志物，與肌肉減少癥和骨質流失有關[14]。Zhuang等[15]研究發現，IL-6和TNF-α都參與促進破骨細胞的形成，因此，推測炎癥細胞因子上調可能在大鼠模型骨質疏松的形成中起重要作用。有研究表明[16]，白介素在COPD患者并發骨質疏松中也起到一定作用，以IL-6為著，IL-6可能影響破骨細胞前體，加快破骨細胞增殖和分化，誘發骨質疏松。IL-6在COPD中高表達，在骨中導致骨質疏松，是COPD并發骨質疏松癥的炎癥機制之一。

2 RANKL-RANK-OPG途徑導致COPD合并骨質疏松的機制

RANKL/RANK/OPG 系統由三個基本信號分子組成：核因子(NF)-kB-配體(RANKL)的受體激活劑，NF-kB(RANK)的受體激活劑，以及OPG，即可溶性誘餌受體骨保護素[17]。RANKL是一種由骨髓基質細胞、骨細胞和成骨細胞表達的腫瘤壞死因子(TNF)家族成員，通常在成骨細胞和活化的 T 細胞上表達，盡管它也可以作為分泌蛋白產生[18]。 RANK是破骨細胞前體細胞表面受體，其作為腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員，與RANKL結合，導致這些細胞融合成多核細胞，然后分化成成熟的破骨細胞[19]。成熟的破骨細胞粘附在骨表面，并通過分泌酸和裂解酶促進骨的吸收。OPG具有骨保護作用，并且代表 TNFR 家族的非典型成員，通過與RANK 競爭性結合RANKL，起到阻遏OCs形成和分化、保護骨骼免受破骨細胞介導的過度吸收的作用。

COPD是一種全身性炎癥反應，多種炎癥介質在COPD形成過程中發揮作用，如白介素、TNF-α、MMP等。胡磊等[20]的研究顯示，在COPD患者中，IL-6、TNF-a和IL-1β等炎癥因子與RANKL/RANK/OPG的相互作用，可能導致骨量減少和肺氣腫的發生。TNF-α具有凈骨碎屑作用，它通過促進破骨細胞分化，增加T、B淋巴細胞和破骨細胞中的RANCL表達，以及促進破骨細胞前體中的RANK表達，來刺激骨吸收[21]。在細胞水平上，骨質疏松癥的發生主要是破骨細胞過度的骨吸收所致，破骨細胞的活性受RANKL- RANK -OPG通路、雌二醇和多種細胞因子的調控，但只有RANKL是破骨細胞分化和激活所必需的，伴有骨質疏松的COPD患者外周血中RANKL水平明顯升高[22，23]。AlQranei等[24]指出，炎癥介質（如TNF-α和IL-1）可介導造血祖細胞向破骨細胞分化，導致骨丟失。Yu等[25]研究發現，JTE013 對 S1PR2 的藥理抑制作用，或用 S1PRs調節劑 (FTY720) 治療，都是通過減少炎性細胞因子釋放、抑制單核細胞趨化性和遏抑RANKL誘導的破骨細胞來抑制炎性骨丟失。Xiong等[26]研究表明，在COPD患者的肺組織中，RANKL及其受體RANK表達以及IL-17A增加，而OPG通過與RANK競爭性結合RANKL發揮骨保護作用，COPD患者中RANK增多，則與RANKL結合的OPG相對減少，相應的骨保護作用被削弱。而以前對破骨細胞的研究表明，IL-17A可以誘導成纖維細胞或成骨細胞中RANKL的表達，并間接驅動骨破壞，RANKL/RANK/OPG是一種重要的骨質破碎發生信號通路，可調節骨吸收[27]。綜上，TNF-α、IL-17A、IL-1β、IL-1、IL-6等炎癥因子在COPD中高表達，通過激活RANKL-RANK-OPG途徑，正性調控RANK，負性調控OPG，從而導致骨質疏松癥。

3 OPN導致COPD合并骨質疏松的機制

骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是高度磷酸化的一種酸性糖蛋白，廣泛存在于細胞外基質中，大量研究表明，其在各種組織中廣泛存在，例如肺血管內皮細胞、巨噬細胞、T細胞等[28]。過去對OPN的研究大多集中在腫瘤領域，但現在已向炎癥方向逐漸轉變。OPN是一種促炎性生物標志物，同時也具有抗炎作用[29]。OPN在不同的環境中可以發揮不同的作用。在體外，OPN通過ERK和JNK信號通路使暴露環境顆粒物（PM）的人支氣管上皮細胞中的IL-1α和IL-1β等炎性細胞因子增加[30]。

OPN在呼吸道中的表達以肺泡巨噬細胞為主，低氧、炎癥、損傷、腫瘤的遺傳因子及其他因素對OPN的影響都有促進作用[31]。張宏華等[32]調查顯示，COPD急性發作和緩解期中OPN濃度均較正常人高， 且COPD急性發作期較緩解期OPN濃度明顯升高，其原因與氣道炎癥、缺氧等因素有關。馬金平等[33]的實驗結果顯示，在COPD炎癥早期，OPN可作為促炎性細胞因子趨化巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞，刺激其他促炎細胞因子分泌（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-7），加重氣道炎癥并損害氣道；在修復階段，OPN增加了TGF-β1的表達，促進了肺組織纖維化的進程。另外，OPN還可以使中性粒細胞聚集，增加終末細支氣管遠端氣道內基質金屬蛋白酶和其組織因子抑制劑-1（MMP-9和TIMP-1蛋白酶），從而導致肺泡膨脹和破裂；OPN還可以在肺部的炎性組織中表現，它與空氣流通受到限制有關，它是導致肺氣腫的重要媒介[34]。

在骨中，OPN是一種骨基質蛋白，由骨細胞、破骨細胞和成骨細胞產生，調節破骨細胞的分化、遷移和激活。在細胞水平上，OPN參與干細胞、成骨細胞及破骨細胞（OBs和OCs）的生物活性，調節骨代謝[35]。高水平的骨橋蛋白是骨質疏松癥的一個重要危險因素，它積極調節破骨細胞，防止骨礦物質堆積[36]。潛在的機制是：（1）負調控OB增殖，促進OB從活躍生長狀態到成熟；(2) 促進 OC粘附、遷移、存活以及骨吸收； (3) 防止骨礦物質沉積[37]。OPN在骨代謝調節中的作用已在許多動物研究中提出。臨床研究發現，血清OPN作為生物標志物來說，對絕經后婦女早期診斷骨質疏松癥是有價值的，即OPN在絕經后婦女骨質疏松癥患者中高表達[38]。

4 展望

骨質疏松癥在慢性阻塞性肺?。–OPD）患者中非常普遍，骨質疏松癥是一種全身性骨骼疾病，會導致骨折率增加，嚴重影響COPD患者生活質量[39]。合并骨質疏松癥的COPD患者常無明顯的臨床癥狀，容易漏診或誤診，故及時明確病情并早期給予治療能有效減少骨折發生率，從而改善COPD患者預后[40]。

COPD并發骨質疏松癥的機制眾說紛紜，全身炎癥反應被認為是COPD和骨質疏松癥同時發生的關鍵。COPD的全身性炎癥可能是持續肺部炎癥的全身性“外溢”的直接后果。IL-6、IL-17、TNF-α、OPG和MMP等一系列由炎癥細胞誘導的細胞因子均與骨質疏松癥的發生密切相關，它們通過調節RANKL-OPG軸系統而導致骨質疏松癥。對于COPD合并骨質疏松癥炎癥機制的研究，未來應著重于探索導致兩種疾病合并發生的關鍵信號通路，從而尋找出延緩COPD患者骨質疏松癥發生發展的藥物靶點。