醫藥固體制劑產線自動布局及優化算法研究

程孟璇，邱雪皎，劉霓昀，黨秀，繆怡君

（中國電子工程設計院有限公司，北京 100142）

在“工業4.0”和“中國制造2025”的戰略背景下，借助數字孿生技術能夠多、快、好、省、合規、智慧地創造下一代工廠。隨著中國經濟的快速發展，疊加國內醫療體制改革、人口老齡化等因素的影響，國內醫藥市場飛速發展[1-2]。2022 年的《十四五醫藥工業發展規劃》提出：醫藥工業將進入加快創新驅動發展、推動產業鏈現代化、更高水平融入全球產業體系的高質量發展新階段。在數字化的背景下，利用數字化的方法實現符合醫藥行業布局邏輯和藥品生產質量管理規范（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）的制藥工廠自動布局對醫藥行業尤為重要[3]。在醫藥領域，固體制劑占據著國際用藥主流劑型的地位，且在國際市場中，其預計將以6.5%的市場增長率快速上升[4]。固體制劑工藝設備標準化程度高且通用性強，工藝流程成熟穩定，具有典型性，因此本文選擇以固體制劑為切入點進行數字化自動工藝布局設計。

固體制劑工廠不同于其他高科技廠房，工藝房間眾多，且制藥工序長、工藝復雜，在布局設計時不僅要考慮生產工藝流程的流暢性[5-8]，還要考慮到GMP 中一些為保證藥品質量和安全設置的條例。其中最主要的一點，就是在制藥工廠中的主要設備需要布置在單獨的房間中形成一個工藝站，而不是簡單的流水線大開間式廠房。這就使得這些設備和相應的設備間綁定為一個整體?？紤]到此特殊需求，在自動工藝布局時可以引入模塊化的思想，將設備房間模塊化[9]。那么工藝布局就簡化為一定約束條件下的矩形排樣問題，尋求合適的算法解決矩形排樣問題即可找到工藝布局的最優解[10-12]。

1 自動工藝布局流程

進行制藥工廠工藝布局設計，首先要對工藝流程及工藝設備進行梳理，即傳統制藥工廠設計的第一步——物料衡算及設備選型；確定工藝流程及工藝設備后，將工藝設備固化在設備模塊中，并形成符合制藥工程要求的設備房間模塊；最后，由于廠房的布局設計必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染，因此布局設計時需要按照工藝流程對設備房間進行矩形排樣，形成自動工藝布局[13]。

1.1 物料衡算及設備選型

普通口服制劑種類雖然繁多，但生產工藝流程之間相差并不大，一般都包含粉碎、篩分、稱量、配制、制粒、干燥、總混、劑型塑型、內包裝、外包裝等工序，主要區別僅在于劑型不同（如壓片、包衣、膠囊、顆粒）和包裝形式不同（如板、瓶），導致劑型塑型和包裝工序的設備型式有所不同[14-16]。由于片劑工藝流程普適性高，因此以片劑為例進行工藝流程梳理，如圖1 所示，按照該工藝流程進行物料衡算和設備選型工 作。

圖1 片劑的典型工藝流程圖Fig.1 Typical technological process of tablets

物料衡算是固體制劑工藝設計的基礎，決定了各工序的生產能力，為各工序的設備選型提供依據。設備選型則依據各工序每班生產能力，結合各工序的生產類型、工作時間計算各工序設備單批最低的生產能力。依據設備單批最低生產能力進行設備選型，從工藝設備數據庫中選擇符合產能要求的設備型號和所需設備數量。

1.2 設備及房間模塊化

確定設備選型及數量后，即可確定所需設備三維空間需求的設備級關鍵參數，包括：設備外型、投影面積、上料方式、輔助設備、人員操作空間、設備朝向等。采用模塊化的方法對固體制劑的主要工序進行總結，形成結構化、圖形化的設備級二維模塊[17-18]。因此，在自動布局時，只須運行代碼檢查圖形有無相互干涉情況，即可判斷設備級空間需求是否得到滿足，這有助于判定結果的有效性并簡化排布算法。以某一膠囊填充機為例，其設備級二維模塊如圖2 中所示。為標準化設備級二維模塊，在構建模塊時應將設備操作面統一設置在y 軸的正方向上。另外，結合實際工廠布局需求，在布局設備房間時，二維圖塊的y 軸正方向應置于設備間門的同方向，以實現設備操作面在靠近門一側的設備朝向需求。

圖2 某一膠囊填充機的設備級二維模塊Fig.2 Equipment level 2D module of a capsule filling machine

將設備級二維模塊及工藝要求固化在矩形的設備間中，可得到房間級二維模塊（包括生產房間、輔助房間、輔機房間及過道）。根據藥品生產質量管理規范、人物流分離、物流路徑最短、潔凈級別協調等要求，運用幾何排列算法、模擬退火算法等，將房間級二維模塊的矩形進行排布優化（常用排布為“回字形”、“L 字形”、“一字形”等），即可得到多方案自動工藝布局。本文將以某制藥工廠實際產能需求及工藝布局為實驗對象，以Visual Studio 可視化可編程軟件為基礎手段，重新進行數字化自動工藝布局設計，并與當前布局方案進行對比分析，以驗證自動工藝布局的合理性。

2 算法基礎

2.1 幾何排列算法

自動工藝布局的算法中主要用到的幾何排列算法為：判斷兩矩形是否會互相干涉，即是否發生重疊。具體幾何排列算法流程如圖3 所示：首先，求解兩個矩形在x方向和y方向上的最大坐標和最小坐標；然后，進行一系列判斷，簡單來說就是，若在x方向或y方向上，滿足其中一個矩形的最小坐標大于等于另一個矩形的最大坐標，或者其中一個矩形的最大坐標小于等于另一個矩形的最小坐標，則可得到矩形A與矩形B 不重疊，反之，則重疊。

圖3 幾何排列算法流程圖Fig.3 Flow chart of geometric arrangement algorithm

2.2 模擬退火算法

退火是指將固體加熱至溫度足夠高，隨后以足夠慢的速度進行降溫，從而釋放內部應力，使得原子得以重新排列，當溫度降為常溫時達到基態。模擬退火算法就是仿照固體退火的過程，尋求全局最優解的算法[19]，其基本流程圖如圖4 所示。首先，溫度T充分大，并隨機生成初始解，定義評價函數S（x），并將初始解代入評價函數得到S（x）；而后通過臨界擾動得出新解并代入評價函數S（x'）；之后計算ΔS=S（x'）-S（x），若ΔS≤ 0，則新解直接替代原解，反之，則按照Metropolis 準則接受新解，具體為以e-ΔS/T的概率接受新解。當達到迭代次數后，判斷是否滿足終止條件，若滿足則終止程序，反之則重置迭代次數并繼續迭代優化。

圖4 模擬退火算法流程圖Fig.4 Flow chart of simulated annealing algorithm

3 數學模型

3.1 假設條件

根據實際布局要求和上述算法基礎，對制藥數字化自動工藝布局問題中的數學模型作出如下假設和統一：

（1）房間級二維模塊i的位置為其中心坐標的位置（xi，yi），設置其短邊邊長為wi，其長邊邊長為li；

（2）第一個排布的房間級二維模塊的左下角為坐標原點；

3.2 約束條件

根據GMP 和實際布局需要，在進行矩形排樣時設定以下約束條件，以標準化矩形設置條件：

（1）在房間排布時，默認以房間短邊li排布在x方向，通常在3～4m 范圍內；

（2）主要設備房間要沿著主要物流路徑（即潔凈走廊）順次排列；

（3）利用3.1 中的幾何排列算法，使得兩相鄰房間不出現干涉或重疊的情況；

（4）主要工藝房間的相對順序不變；

（5）中間只放中轉間（在實際的藥廠中最常使用的排布方式）

3.3 目標函數

規定布局面積S為評估算法的目標函數，將目標函數作如下定義：

式中i——設備間總數量；

Lm——設備m的短邊長，即矩形在x方向的邊長；

Wm——設備m的長邊長，即矩形在y方向的邊長。

3.4 算法流程

（1）將所有矩形模塊按照一維方向進行順次排列，如圖5 所示，并計算除中轉間的總長度，記作L，則其中m為房間級二維模塊總數量，且由于中轉間在布局中間位置，可在其他房間完成布局后考慮，因此將房間m（即最后一個房間）記作中轉間。

圖5 一維矩形模塊排列方式Fig.5 Arrangement method of one-dimensional rectangular modules

生成初始解，即所有主要工藝房間按照工藝順序依次排列，輔助房間按順序依次排列。例如：若房間1～ 6 為按工序排列的主工藝房間，房間7～ 13 為輔助間，且其中房間13 為中轉間。將房間順次排列記作初始解a=a0，則a0=（1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13）。

進入循環，并將回字形布局方案記作f（a）。對應排列順序形成的布局形式如圖6（a）所示，從坐標原點開始沿矩形1～ 4 的順序依次按照a0數組順序布入房間級二維模塊。由于矩形周長固定，當矩形越接近正方形時整個矩形布局面積越小，因此設置一個參照邊長L/4。在圖6（a）中的布局結構整個矩形布局的長為x+y+z，即由矩形一搭疊矩形二和矩形四共同組成。為實現整個矩形布局面積在當前房間次序下最小，可引入搭疊原則，即讓矩形一、三的長略小于L/4，矩形二、四的長略大于L/4，這樣可使得整個布局更接近正方形。例如，以圖6 所示模塊為例，其具體實現步驟為：房間1～ 3 布局在矩形一中，且其長度和小于L/4，且房間1～ 4 的長度和大于L/4，則房間1～ 3 布局在矩形一中，房間4 在矩形二中；房間4～ 5 布局在矩形二中，且其長度和小于L/4，而房間4～ 6 的長度和大于L/4，因此將房間4～ 6 布局在矩形二中，房間7 進入矩形三中，以此類推，直至除中轉間外所有房間均布局到矩形一到四中。所有模塊放入矩形一到四中后，將每個矩形中的所有模塊以寬度最大的模塊的寬度為基準，補齊所有模塊，如圖6（b）中的紅色虛線框所示，使得布局的每條邊上的房間級二維模塊等寬，最后在布局中間放入中轉間，即可得到最接近正方形的布局方案，也就是f（a）。

圖6 對應排列順序形成的布局形式Fig.6 The layout form by the corresponding arrangement order

對于布局方案f（a），其矩形一和矩形三的長邊邊長差記作Δl，矩形二和矩形四的寬邊邊長差記作Δw，迭代（方案改變）次數n記為0。

（2）進入全局判定條件，若滿足全局判定條件則立即跳出循環并輸出滿足全局判定條件的解。設回字型布局方案的面積利用率為s，則：

其中，房間理論最小面積是由設備清單決定的所有房間級二維模塊（含走廊）的最小面積，而房間實際面積為整個布局的面積，當房間實際面積越小時，布局的面積利用率越高。設定全局判定條件為s≥0.6，若滿足，則直接退出全局循環，并輸出之前所有方案結果xn；若不滿足，則輸出結果xn，并進入局部判斷條件，判斷是否進入循環。其中，xn=（an，s，Δl+Δw）。

（3）進入局部判斷條件。

若Δl+Δw≥2，則不滿足局部判斷條件，進入局部循環，那么：將所有房間順序進行微調，文中稱為“變異”，調整方式如圖7 所示，將所有房間（除中轉間在中間固定）逆時針方向排成圓圈并依次取房間級二維模塊排布至圖6 所示布局中，變異則是將以下一房間為起點取至所有房間進入布局中為止。變異后繼續對該回字型布局方案進行判定，并輸出當前結果。

圖7 算法中房間順序變異方式Fig.7 Room order mutation method in the algorithm

若Δl+Δw＜2，則認為面積利用率較高，達到局部最優解，跳出局部循環，并在“進化”和進化次數判定后重新進入循環初始位置當中。將所有主工藝房間重新按順序排列，即（1，2，3，4，5，6），再將所有除中轉間外其他房間以隨機的方式放入主工藝房間之間，形成新的房間排序，在本算法中將此種變化稱為“進化”，進化次數加一。若進化次數不大于程序所設置的進化次數上限，則繼續對進化后的回字型布局方案進行條件判定，并輸出當前結果；若進化次數大于所設置的進化次數上限，則直接輸出之前所有方案結果（x0，…，xn-1）。

（4）輸出所有結果并結束。

基于最優位置算法和模擬退火算法的醫藥固體制劑自動布局算法框圖如圖8 所示。

圖8 自動布局算法框圖Fig.8 Automatic layout algorithm block diagram

4 實例應用

本研究將模擬退火算法應用于醫藥工藝布局中，旨在尋找工藝布局的面積最優解，結合傳統設計對醫藥廠房進行輔助設計。

以某實際固體制劑項目A 為例，其實際布局如圖9 所示，整個廠房布局占地S=586.6 m2，主要項目參數為：

圖9 項目A 平面布局圖紙（簡化）Fig.9 Plan Layout Drawing of Project A（simplified version）

產品名：X

產品類型：包衣片

單位產品重量：0.5 g/片

產能：90 000 000 片/年

產品產能比例：0.4

包裝：10片/板，2板/ 盒，5盒/包，10包/箱

年生產天數：250 天

日生產時間：12～ 14 h/天

班次：2 班/天

每班工作時間：6～ 7 h

產線數量：1

將產品關鍵參數輸入到系統程序中（如圖10 所示），按照實際所需生產產能進行物料衡算和設備選型，得到相應的設備和房間需求后進行基于模擬退火算法和幾何排布算法的矩形排樣，進行多次迭代及優化后得到面積利用情況最優的布局方案（如圖11 所示）。整個布局長度為33.20 米，寬度為15.50 米，總面積為S=514.6 m2。

圖10 系統程序輸入參數界面Fig.10 System program input parameter interface

圖11 固體制劑自動布局最優方案（供參考）Fig.11 Optimal solution of automatic layout for solid preparation（for reference）

項目A 原圖紙與自動布局方案房間具體尺寸的對比情況如表1 所示，在符合設備尺寸要求的前提下，大部分房間尺寸都有所縮小，廠房布局面積得到一定程度優化。

表1 項目A 原圖紙與自動布局方案房間尺寸對比Tab.1 Comparison of room dimensions between original drawings of project A and automatic layout scheme

通過對比圖9 和圖11 可知，自動布局方案包括原圖紙中的所有功能間，且設計按照最大限度地避免污染、交叉污染原則，符合藥品生產質量管理規范。

通過上述智能化手段，多次迭代尋求布局方案，可以在方案設計階段，作為輔助手段提高設計效率。

5 結束語

本文基于模擬退火算法，采用數字化手段得到一個面積相對較優的布局方案，符合當下社會中建立高效型、節約型企業的要求，其核心是使模擬退火算法在醫藥工藝布局中發揮一定的應用潛力，為醫藥工程設計領域提供了一種新的思路和方法。

本文提到的方法可結合傳統設計對醫藥廠房進行輔助設計，無法替代傳統設計。未來將繼續進行大量數據采集以進一步完善和優化本方法，達到模擬真實醫藥工程設計的目標，為行業的發展帶來突破，為醫藥工程設計提供更加科學、高效的解決方案。