膽囊癌根治術后患者預后影響因素分析及列線圖的構建與驗證

魏振康, 邵 峰, 黃 強

膽囊癌(gallbladder cancer,GBC)是指來源于膽囊黏膜的消化道惡性腫瘤,由于缺乏特異性腫瘤標志物,早期臨床診斷較為困難,且因惡性程度高,傳統放化療方法對GBC的療效有限,患者預后較差[1]。GBC發病率在我國消化道腫瘤中排第6位,占膽道疾病的0.4%～3.8%。GBC根治術是唯一可能治愈GBC的方法[2],但大多數患者在確診時已失去了接受根治性手術的機會,僅有10%～30%的GBC患者在診斷后可接受手術治療[3]。影響GBC患者術后預后的因素較多,包括年齡、性別、腫瘤分期、腫瘤分級、淋巴轉移、肝臟侵犯、術后輔助治療、腫瘤標志物、手術切緣等[4-5]。分析GBC根治術后患者預后影響因素,建立可靠的生存預測模型,可以幫助臨床醫師做出更好的臨床決策。本研究基于SEER數據庫數據資料分析影響GBC根治術后患者預后因素、構建列線圖預測模型,并通過本單位的病例數據對列線圖進行外部驗證,旨在為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1SEER數據庫資料收集 通過SEER*Stat(Version8.3.9)軟件從SEER數據庫(https://seer.cancer.gov/data-software/)提取行GBC根治術的患者資料。檢索關鍵詞:診斷年份為2006—2015年;發病部位為膽囊;GBC為第一原發腫瘤。提取數據包含病案編碼、年齡、婚姻、性別、種族、病理類型、腫瘤分級、腫瘤TNM分期、T分期、N分期、M分期、淋巴結清掃數目、陽性淋巴結數目、腫瘤直徑、生存狀態、生存時間。排除數據存在缺失、隨訪信息不完整、合并其他惡性腫瘤、因意外導致死亡的患者的資料,最終1 056例患者的數據信息納入訓練組。由于SEER數據庫中未記錄腫瘤的第8版TNM分期,故在獲取數據后根據第8版美國國家癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)分期標準[6]對腫瘤進行重新分期。

1.2驗證數據收集 通過安徽醫科大學附屬省立醫院病案管理系統收集2015年1月至2020年12月行GBC根治術的GBC患者信息,通過電話隨訪獲取完整隨訪資料。納入標準:(1)術后病理確診為GBC;(2)手術方式為GBC根治術;(3)診斷時間為2015年1月至2020年12月。排除標準:(1)失訪患者;(2)臨床資料不全的患者;(3)因意外死亡者。最終獲取76例患者納入驗證組。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準(批號:2022-RE462)。

1.3統計學方法 應用SPSS25.0和R4.2軟件進行數據分析。采用K-M生存分析法進行生存分析。通過單因素和多因素Cox回歸分析探討影響GBC根治術患者預后的因素,并基于篩選到的獨立影響因素構建列線圖模型,計算C-index,繪制ROC曲線和校正曲線以評價列線圖的準確性,內部驗證使用Bootstrap法(抽樣次數=1 000)。利用驗證集數據對列線圖的穩定性進行外部驗證、評價。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床資料比較 訓練組患者術后中位生存時間為23個月,術后1、2、3年累積生存率分別為67.6%、48.8%、37.7%。驗證組患者術后中位生存時間為22個月,術后1、2、3年累積生存率分別為69.7%、47.1%、41.3%。訓練組和驗證組患者臨床資料比較見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2GBC根治術后患者生存期的影響因素Cox回歸分析結果 針對訓練組數據進行多因素Cox回歸分析,結果顯示年齡、腫瘤直徑、淋巴結清掃數目、TNM分期、T分期、N分期是影響GBC根治術后患者生存期的獨立影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 GBC根治術后患者生存期的影響因素Cox回歸分析結果

2.3列線圖模型的構建和驗證 應用R軟件納入Cox回歸分析篩得的6個獨立危險因素繪制列線圖模型(見圖1)。通過Bootstrap法對列線圖進行內部驗證,自抽樣次數為1 000次。針對訓練組數據繪制1、2、3年的總生存期(overall survival,OS)的ROC曲線(圖2?),并繪制校正曲線(圖3?～?),計算得C-index(95%CI)=0.740(0.720～0.760)。1、2、3年OS校正曲線提示列線圖預測的生存率與實際生存率接近,內部驗證結果提示模型具有良好的準確性和預測能力。通過驗證組數據對模型進行外部驗證,繪制1、2、3年OS的ROC曲線圖(圖2?)及其校正曲線(圖3?～?),計算得C-index(95%CI)=0.707(0.627～0.787),結果同樣提示列線圖預測的患者生存率與實際生存率接近,外部驗證結果提示模型具有良好的穩定性。通過內部驗證和外部驗證結果證明,本研究所構建的列線圖預測模型具有較好的預測效能和適用性。

圖1 GBC根治術后患者生存預測列線圖

?訓練組；?驗證組

?～?訓練組；?～?驗證組

3 討論

3.1影響GBC根治術后患者預后的因素

3.1.1 年齡和性別 本研究結果顯示較大的年齡是影響GBC根治術后患者生存預后的獨立危險因素,而性別與OS無顯著關聯。來自上海仁濟醫院的一項研究結果也顯示年齡是影響GBC患者預后的獨立危險因素,性別與患者預后無關[7],這與本研究結果一致,但是另外一項來自國內數據的研究卻顯示年齡和性別均與GBC患者的預后無關[8]。這些差異可能與患者數據來源以及樣本量有關,需通過多中心、大樣本量的前瞻性研究加以證實。

3.1.2 分化程度和病理類型 大部分研究認為分化程度是影響GBC患者預后的獨立危險因素[8-9]。本研究單因素Cox回歸分析結果顯示腫瘤分化程度與患者OS有關,但進一步校正混雜因素后,其結果并未顯示出統計學意義。受限于樣本量較小,本研究將分化程度分為高/中分化、低分化兩個層級,可能帶來了一定的統計偏倚。GBC的病理類型以腺癌為主,其他

類型還包括鱗癌、腺鱗癌、神經內分泌腫瘤等。關于病理類型是否是影響GBC患者預后的獨立危險因素,仍存在一定的爭議。國內一項納入158例GBC患者的研究結果顯示病理類型與患者預后無顯著關聯[10]。但是,也有相關研究指出乳頭狀癌患者的預后要優于腺癌患者,而腺鱗癌/鱗癌患者的預后則要差于腺癌患者[7,11]。本研究將病理類型劃分為腺癌和其他類型,結果并未提示GBC病理類型與生存預后有關。

3.1.3 腫瘤分期與直徑 本研究結果顯示TNM分期和腫瘤直徑是影響GBC根治術后患者OS的獨立危險因素。TNM分期在既往大多數研究中被認為與GBC患者預后相關[12-13]。但值得關注的是,也有部分研究指出腫瘤直徑與GBC患者生存預后無關[14-15],這可能與不同研究納入的人群以及變量差異有關。在最新版的AJCC分期系統對GBC分期進行了部分更新,主要內容包含:(1)對T2期GBC進行了細分,腫瘤位于腹腔側定義為T2a,肝臟側為T2b;(2)N分期進行了重新定義,不再按淋巴結轉移部位劃分,而是按照淋巴結轉移數目區分,N0表示無淋巴結轉移,N1表示有1～3枚淋巴結轉移,N2表示有≥4枚淋巴結轉移,建議最少檢出6枚淋巴結[16]。此次更新可以看出,陽性淋巴結數目與GBC患者預后有著重要的聯系,這與本研究結果一致。限于SEER數據庫未詳細記錄GBC具體位置,故關于腫瘤位置(腹腔側或者肝臟側)對于GBC患者預后的影響在本研究中未作探討。但既往有研究指出,T2b期(肝臟側)較T2a期(腹腔側)GBC有更高的脈管侵犯、神經侵犯和淋巴結轉移率,患者預后更差。國內也有研究指出,腫瘤位置是影響T2期GBC患者預后的重要因素,肝臟側GBC預后較腹腔側GBC更差[17]。

3.1.4 淋巴結清掃數目 關于淋巴結清掃數目是否對GBC患者預后有影響,目前尚存在爭議。一項基于SEER數據庫的研究表明,淋巴結清掃數目是影響GBC患者預后的獨立危險因素,在T3期和T4期患者中,淋巴結清掃數目≥4的患者較1～3枚的患者未能獲得更好的預后;但對于T1期、T2期患者,淋巴結清掃數目≥4枚的患者其生存預后更優[18]。羅藝等[19]研究認為,淋巴結清掃范圍是影響T3期GBC患者術后OS的獨立因素,擴大淋巴結清掃有助于改善T3期GBC患者,尤其是T3Ⅲ期患者的生存預后。但也有學者認為行擴大淋巴結清掃并不能改善GBC患者的預后[2]。本研究結果顯示,淋巴結清掃數目是影響GBC根治術后患者OS的獨立危險因素,淋巴結清掃數目≥4枚患者的預后更優。但受限于SEER數據庫的記錄數據,研究未能根據其他清掃數目進行分層,有待進一步通過臨床數據進行分析。

3.2列線圖預測模型的優勢 列線圖模型可直觀展示影響因素對結局的影響程度,對指導臨床治療有重要意義[20]。近年,國內外關于GBC患者生存預后的列線圖研究也有不少發表,但大多僅局限于SEER數據庫等國外數據庫數據,較少應用國內數據進行外部驗證。近期有研究報道了基于SEER數據庫數據構建的、針對GBC術后患者OS的列線圖模型,并使用國內臨床數據進行了外部驗證。該研究納入的研究對象為GBC術后患者,治療術式包括姑息性切除等其他手術方式[7]。國內也有學者構建了GBC根治術后患者OS的列線圖模型[4,21-22],但是大多為單中心研究,而且樣本量較小。本研究納入的對象僅為行GBC根治術的患者,并進行了內、外部數據驗證,所得結果更具有針對性,列線圖模型更加可靠。

3.3研究中存在的不足 由于SEER數據庫本身存在一定數據的缺失,在本研究中筆者直接排除了這些患者,而且數據庫中記錄的指標變量本身較為有限,這使得本研究能夠納入的指標更少。對于體質量指數、合并癥、手術切緣、輔助治療,以及術前膽紅素、腫瘤標志物、免疫炎癥因子水平等,本研究未能納入分析,給研究結果帶來了一定偏倚。在今后的研究中需要通過多中心、大樣本量的前瞻性研究對列線圖模型加以修正。如能納入影像學指標、基因組學等代表精準醫療的數據,所得列線圖模型將會更加完善。

綜上所述,GBC惡性程度高,患者生存預后較差。研究結果顯示,年齡、腫瘤直徑、淋巴結清掃數目、TNM分期、T分期、N分期是影響患者術后OS的獨立影響因素?；谶@些因素構建的列線圖模型有助于臨床醫師對患者的預后進行評估,以提前對高危人群進行適當的干預,改善預后。本研究所構建的列線圖模型還需在今后的研究中納入更多的變量加以修正、改善,使其預測結果能更加精準。