全腦加或不加同期推量放療對大于3個腦轉移瘤的療效

周 略，李子煌，樊 娟，龔 龍，盛 陽，楊紅麗，李先明，唐 娜

南方科技大學第一附屬醫院，暨南大學第二臨床醫學院，深圳市人民醫院1腫瘤放療科，2病理科，廣東深圳518020

約30%的腫瘤患者會出現腦轉移［1］。腦轉移是腫瘤患者預后差的一個主要因素［2-3］，全腦放療（WBRT）可使生存期延長至6月［4-5］。對小于3個病灶的腦轉移患者，手術和立體定向外科放療（SRS）是標準的治療的方式，其較WBRT療效更優［6-8］；而對于大于3個腦轉移病灶的患者，考慮顱內其它部位轉移風險高，往往選擇WBRT［9］。而WBRT的療效仍不理想［10-11］。對小于3個腦轉移的患者行全腦加SRS可增加療效，但會帶來腦壞死等副作用。研究顯示，該類患者予以WBRT加局部病灶同步推量放療（SIB）在提高療效的同時，并未增加腦壞死等副作用［12-15］；而對于大于3個轉移病灶的患者，尚無關于采用WBRT 加局部病灶SIB 的大型隨機研究。本研究回顧性分析了深圳市人民醫院腫瘤放療科對大于3個腦轉移瘤患者進行WBRT及WBRT加局部病灶SIB的療效。相較于傳統的WBRT，本研究嘗試對大于3個轉移病灶的腦轉移患者在WBRT的基礎上對轉移病灶進行同期推量，提高腫瘤局部的劑量，以期提高腦轉移患者的治療效果。通過觀察WBRT加同步推量與WBRT對大于3個腦轉移灶患者的治療，了解其是否有生存優勢及對生活質量的影響，同時觀察其對腫瘤標志物的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年7月～2020年7月就診于深圳市人民醫院腫瘤放療科的118例腦轉移瘤患者（表1）。按照治療方法的不同，將患者分為WBRT 組（n=62）和WBRT+SIB組（n=56）。納入標準：年齡18～80歲；所有患者經行顱腦增強MRI掃描；轉移病灶4～10個；明確的腫瘤病理診斷。排除標準：Karnofsky評分<70分；診斷腦轉移時預計生存時間<3月；既往有腦放療病史；腦干轉移；腦膜轉移；顱外病灶未控。

表1 患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of patients(n)

1.2 治療方法

1.2.1 WBRT 采用西門子大孔徑CT定位，3 mm層厚掃描，無需增強。靶區設計：臨床靶區為顱內腦組織，計劃靶區為臨床靶區外擴3 mm。放療劑量為30 Gy/10 F，1次/d，5次/周。采用三維或調強放射治療。

1.2.2 WBRT+SIB 采用西門子大孔徑CT定位，3 mm層厚增強掃描，如轉移瘤小于5 mm，則掃描層厚選取1～1.5 mm。融合同體位增強MRI圖像。靶區設計：腫瘤區MRI T1增強相所見轉移病灶，瘤周水腫不需包括在靶區內。臨床靶區等同腫瘤區，計劃靶區為臨床靶區外擴3 mm。放療劑量為，全腦30 Gy/10 F，對于轉移病灶直徑大于3 cm者同期推量10 Gy/10 F，總量至40 Gy/10 F；直徑小于3 cm者同期推量15 Gy/10 F，總量至45 Gy/10 F，100%的處方劑量包括95%的計劃靶區體積，計劃靶區Dmax<110%處方劑量。均為1次/d，5次/周。均采用保護海馬技術。采用調強放射治療或容積調強放射治療技術，放療均采用CBCT圖像引導。

1.3 統計學分析

所有患者均采用顱腦增強MRI隨診復查。復查及隨訪時間：放療結束后6～8周，此后每3～4月隨訪1次及復查1次MRI。隨訪的內容包括毒副反應、局部控制率及總生存率。毒副反應采用CTCAE V4.0版標準。放療后3月內的副反應定義為急性毒副反應，3月后的副反應定義為晚期毒副反應。

采用SPSS23軟件進行統計學分析。采用COX回歸模型進行多因素分析，排除混雜因素干擾。對生存率采用Kaplan-Meier分析。非正態分布的無序定性資料以n(%)表示，組間對比采用卡方檢驗，單向有序定性資料采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。采用Medcalc軟件計算樣本量，取α=0.05，β=0.2。

2 結果

2.1 WBRT+SIB與WBRT副反應的比較

WBRT組只有1例III級嗜睡的急性毒副反應，該患者放療前就存在II級的嗜睡，放療后加重，其余急性毒副反應均集中在I～II級。WBRT+SIB組1例患者出現III度的急性惡心、嘔吐反應，2例出現III度急性頭痛、頭暈反應，其中1例患者同時出現上述兩種反應，經過脫水降顱壓對癥處理后均緩解；1例患者放療期間出現肌力III度下降，兩組所有急性毒副反應的差異均無統計學意義（P>0.05）。WBRT組未出現III度以上晚期毒副反應；WBRT+SIB組只有1例III級頭痛、頭暈的晚期毒副反應，其余均為I、II級晚期毒副反應（表2～3）。

表2 急性毒副反應Tab.2 early reaction(n)

表3 晚期毒副反應Tab.3 Late reaction(n)

2.2 WBRT+SIB與WBRT生存預后的對比

COX 回歸分析顯示，放療方式（WBRT+SIB、WBRT）（HR=0.68，95%CI: 0.42～0.82）及RPA 評 分（HR=0.49，95%CI: 0.32～0.74）是影響預后的獨立因素。在生存率上，WBRT+SIB組優于WBRT組，兩者中位生存時間分別為10.7月和7.8月，1年生存率分別為32%和13%（P=0.02，圖1）。RPA 1分和RPA 2分兩者的中位生存時間分別為12.5月和8.0月，1年生存率分別為43%和16%（P=0.01，圖2）。RPA 1分者WBRT+SIB和WBRT中位生存時間分別為13.6月和10.5月，1年生存率分別為51%和28%（P=0.01，圖3）；RPA 2 分者WBRT+SIB和WBRT中位生存時間分別為9.3月和6.8月，1年生存率分別為18%和11%（P=0.39，圖4）。

圖1 WBRT+SIB與WBRT生存曲線圖Fig.1 Survival curve of WBRT+SIB and WBRT.

圖2 PRA 1分與2分患者生存曲線圖Fig.2 Survival curve of PRA 1 point and PRA 2 points.

圖3 PRA 1分患者WBRT+SIB與WBRT生存曲線圖Fig.3 Survival curve of WBRT+SIB and WBRT in patients with PRA 1 point.

圖4 PRA 2分患者WBRT+SIB與WBRT生存曲線圖Fig.4 Survival curve of WBRT+SIB and WBRT in patient with PRA 2 points.

2.3 WBRT+SIB與WBRT 對腫瘤標志物的影響

對比兩種放療方式于放療前后患者腫瘤標志物的變化，結果顯示兩種放療方式所觀察指標如癌胚抗原（CEA）、CA125、CA199下降的差異無統計學意義（P>0.05，表4）。

表4 兩種放療前后腫瘤標志物下降幅度Tab.4 Decrease of tumor markers before and after two kinds of radiotherapy(%,Mean±SD)

3 討論

腫瘤腦轉移是患者致死的主要病因之一，由于血腦屏障的緣故，藥物控制腦轉移瘤的作用有限，放療是腦轉移瘤的重要治療手段。有學者研究了1～3個腦轉移患者采用WBRT和WBRT+SRS治療的療效，結果顯示WBRT+SRS對單個腦轉移有著延長生存時間的優勢，表明加強腫瘤局部的劑量可以延長這類患者的生存時間，提高生存率［16］。對于大于3個腦轉移病灶者，既往常規使用WBRT，但WBRT劑量偏低腫瘤局部控制率低，療效欠佳。本研究試圖在WBRT的基礎上對轉移病灶予以同期局部推量，以提高腫瘤局部劑量，達到提高腫瘤控制率及提高生存率，我們對比分析了大于3個腦轉移患者采用傳統WBRT和WBRT+SIB治療的效果，結果顯示WBRT+SIB的平均生存優于單純WBRT，兩者中位生存時間分別為10.7月和7.8月，1年生存率分別為32%和13%（P=0.02）。隨著腫瘤治療的進步，腦轉移患者的生存時間不斷延長，對于顱腦放療的副反應越來越受到關注，本研究中WBRT+SIB 和WBRT兩者無論是急性毒副反應還是晚期毒副反應，差異均無統計學意義。對于WBRT加轉移病灶同步推量的患者能否降低WBRT的劑量以減輕副反應，尤其是晚期毒副反應仍需進一步探索。有研究采取降低WBRT的劑量加轉移病灶同步推量的方式對腦轉移瘤進行治療，結果顯示該方式在延長患者的生存時間上并無差異，但減輕了腦認知功能障礙［17］。WBRT+SIB如何尋求最佳的全腦和補量劑量組合將是今后的研究方向。

隨著腫瘤個體化治療的到來，篩選合適的患者予以最佳的治療是探索重點。有研究對腦轉移患者按預后制作了RPA評分系統，并根據評分等級制定相對應的治療推薦[18]。隨著對腫瘤特征及分子生物學研究的進一步發展，衍生出了不同瘤種的評分系統［10,19-20］。其中加入分子指標的肺癌評分系統Lung-molGPA，其3.5～4分者中位生存時間達到了46.8 月［21］。本研究也顯示RPA 1分者WBRT+SIB和WBRT中位生存時間分別為13.6 月和10.5 月，1 年生存率分別為51%和28%（P=0.01），RPA 2分者WBRT+SIB和WBRT中位生存時間分別為9.3 月和6.8 月，1 年生存率分別為18%和11%（P=0.39），可見WBRT+SIB在預后好的RPA 1分組中優勢更明顯，但在RPA 2分組并未體現出生存獲益。

對于大于3個腦轉移患者的放射治療，WBRT是當前標準治療方式。隨著放療技術的發展，SRS已在腦轉移中廣泛應用，其在1～3個腦轉移灶的治療效果已獲得證明[22]，對大于3個腦轉移SRS的研究也在進行中[23]。但SRS在多發腦轉移中的副反應不容忽視，有研究顯示其放射性腦壞死的發生率在5.6%～13%［24-25］，放射性腦壞死嚴重影響患者的生活治療，如何提高腦轉移患者的治療效果同時減輕治療相關副作用逐步受到重視。近年來，大分割放療開始應用于腦轉移瘤，且顯示了其良好的效果及相對低的毒副作用［26］。本研究顯示，WBRT+SIB相較于單純WBRT并未明顯增加治療相關的毒副反應，且在整個觀察過程中也未出現放射性腦壞死。因此，對于大于3個腦轉移灶的患者WBRT+SIB是一種值得探索的治療選擇。

血液學腫瘤標志物，包括CEA、CA125、CA199、神經元特異性烯醇化酶等廣泛應用于預測肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤的治療效果和預后［27-30］。而對于腦轉移患者，如是腦膜轉移，常伴隨血液腫瘤增高。而對于腦實質轉移，確診時血液學腫瘤標志物常無明顯增高的變化過程［31-35］。這可能與血腦屏障相關，腦膜轉移可能導致血腦屏障的屏障作用減弱，使得腫瘤標記物更易進入腦脊液并隨之進入血液［36-37］。研究顯示，放療可破壞血腦屏障，增加血腦屏障的通透性，但何種放療方式及放療劑量的作用最明顯尚無定論［38-40］。本研究顯示，無論是WBRT還是WBRT+SIB對降低血液腫瘤標志物的幅度均有限，差異無統計學意義，也同樣表明腦轉移瘤可能由于血腦屏障的作用，其腫瘤標志物的變化與腫瘤負荷及治療療效并不能相應的反應于血液循環里。

綜上，本研究初步探討了WBRT+SIB在治療大于3個腦轉移瘤的應用，相較于傳統的全腦放療，其存在生存獲益，尤其是對于RPA 1分的患者，其生存獲益更明顯，同時并未明顯增加早晚期毒副作用，但仍需進一步的前瞻性、隨機對照研究進行驗證。