基于網絡藥理學與分子對接探討玉屏風散治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征的作用機制

楊冰洋　王人杰　汪皓宇　張業清

摘要：目的本研究基于網絡藥理學及分子對接技術探討玉屏風散治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征（CARAS）的作用機制。方法首先通過TCMSP數據庫檢索搜集玉屏風散的化學成分和藥物靶點。從GeneCards、Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM）和DrugBank數據庫搜集過敏性鼻炎和哮喘治療相關靶點，構建韋恩圖并得到疾病與藥物的交集靶點。使用Cytoscape構建單味藥-活性成分-潛在作用靶點網絡，篩選關鍵活性成分，然后以STRING構建PPI網絡，借助Cyto NCA插件篩選關鍵靶點。利用Metascape對交集靶點進行GO和KEGG富集分析。最后將關鍵活性成分與關鍵靶點進行分子對接。結果從玉屏風散中獲得45個活性成分和對應224個潛在靶點，過敏性鼻炎相關靶點有333個，哮喘相關靶點372個，取交集之后得到39個潛在靶點。從玉屏風散中篩選出槲皮素、山奈酚、7-O-methylisomucronulatol、漢黃芩素、刺芒柄花素、異鼠李素等35個關鍵活性成分；對PPI網絡進行拓撲參數分析后得到6個核心靶點為IL-6、TNF、IL-1β、PTGS2、CXCL8、IL-10。GO分析結果表明其涉及炎癥應答、對細菌的反應、細胞群體增值的負調控等生物過程。KEGG分析結果表明可能通過TNF、NF-kB、IL17等信號通路治療CARAS。分子對接結果顯示，100%的關鍵活性成分與核心靶點的結合能小于-5.0 kcal·mol-1，具有較好的結合能力。結論本研究初步揭示玉屏風散通過多成分、多靶點、多通路治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征的作用機制，為后續基礎研究和臨床應用提供了參考依據。

關鍵詞：玉屏風散；過敏性鼻炎-哮喘綜合征；作用機制；網絡藥理學；分子對接

中圖分類號：R765.21文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2023）05-0032-08

Exploration of the Mechanism of Yupingfeng Powder in the Treatment of Allergic

Rhinitis-Asthma Syndrome Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

YANG Bing-yang WANG Ren-jie WANG Hao-yu ZHANG Ye-qing

（1. The Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Nanjing University of Traditional Chinese Medicine，

Nanjing 210028，China;2. Jiangsu Institute of Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210028，China;

3. Jiangsu Branch，China Academy of Chinese Medical Sciences，Nanjing 210028，China）

【Abstract】Objective： To study the mechanism of Yupingfeng Powder in the treatment of allergic rhinitis-asthma syndrome（CARAS）based on network pharmacology and molecular docking. Methods： Chemical components and drug targets of Yupingfeng Powder were collected by using TCMSP database. Targets related to the treatment of allergic rhinitis and asthma was collected from GeneCards，Online Mendelian Inheritance in Man（OMIM）and DrugBank database，and Venn diagram was constructed to obtain the intersection targets of diseases and drugs. A network of single drug-active ingredient-potential target was built by Cytoscape，and the key active ingredients were screened. Then，PPI network was constructed by STRING，and the key targets were screened by Cyto NCA plug-in. GO and KEGG enrichment analysis of intersection targets were performed by Metascape. Finally，the key active ingredients and the key targets were docked. Results： 45 active ingredients and corresponding 224 potential targets were obtained from Yupingfeng Powder，333 targets related to allergic rhinitis and 372 targets related to asthma and 39 potential targets were obtained after intersection. 35 key active components，such as quercetin，kaempferol，7-O-methylisomucronulatol，baicalin，formononetin and isorhamnetin，were screened from Yupingfeng Powder. PPI network was done by topological parameter analysis to obtain six core targets，namely，IL-6，TNF，IL-1β，PTGS2，CXCL8 and IL-10. The results of GO analysis showed that it involved in inflammatory response，response to bacteria，and negative regulation of cell proliferation. The results of KEGG analysis indicated that TNF，NF-kB，IL17 and other signaling pathways may be used to treat CARAS. The results of molecular docking showed that the binding energy of 100% of the key active ingredients to the core targets was less than -5.0 kcal·mol-1，a good binding ability. Conclusion： This study preliminarily reveals the mechanism of action of Yupingfeng Powder in the treatment of allergic rhinitis-asthma syndrome through multi-component，multi-target and multi-pathway，and provided a reference for subsequent basic research and clinical application.

【Key words】Yupingfeng Powder; Allergic Rhinitis-Asthma Syndrome; Mechanism of Action; Network Pharmacology; Molecular Docking

過敏性鼻炎-哮喘綜合征（allergic rhinitis-asthma syndrome，CARAS）是同時發生在臨床或亞臨床的上、下呼吸道的過敏性炎癥，是同一綜合征在呼吸道兩個部分的表現［1］。上氣道和下氣道被認為是一個統一的形態和功能單元，從古代中醫的“鼻肺同源”到現代醫學“同一氣道，同一疾病”的提出，都證實上、下氣道之間存在的聯系已經被觀察到多年，變應性鼻炎和哮喘之間在起源、概念共存和相似等方面表現出密切的聯系，基于在發病原因、病理生理機制及組織病理表現上的共性特征，提出了過敏性鼻炎-哮喘綜合征的概念［2］。流行病學證據表明變應性鼻炎和哮喘之間有很強的關系。有15%～38%的變應性鼻炎患者同時患有哮喘，而在6%～85%的哮喘患者中存在鼻炎癥狀。此變應性鼻炎是哮喘的一個危險因素，未經治療或處理不當的鼻炎可使哮喘加重的風險增加三倍［3］。

中醫古今醫家并無CARAS的專用病名，一般是將過敏性鼻炎歸于“鼻鼽”，哮喘歸于“哮病”的范疇。鼻鼽與哮證共為肺系疾病，二者更是相互聯系與影響，《靈樞·本神篇》云：“肺氣虛則鼻塞不利少氣”。肺之竅在鼻，肺之衛外不固，風寒之邪或異氣侵襲，則外束肌表，陽氣無法宣泄，故噴而上出為之嚏。故為“鼻肺同源”［4］。對于CARAS的病因病機研究眾多仍尚無統一定論，從多角度發表見解。圍繞病理因素風、痰、虛之相關病機較為常見?！靶爸鶞?，其氣必虛”。肺氣不足、衛表失固是此病反復發作的根本原因，“扶正祛邪”可貫穿治療始終，故當補土生金、益氣固表［5］。玉屏風散由黃芪、白術、防風3味中藥組成，全方相輔為益氣固表、祛邪扶正之功效。臨床研究顯示，玉屏風散能顯著改善氣道患者炎癥、提高免疫功能［6］，但其CARAS治療的作用機制仍不明確。本研究基于網絡藥理學和分子對接技術，對玉屏風散治療CARAS的作用機制進行初步探討，以期為后續基礎研究和臨床應用提供參考依據。

1資料與方法

1.1玉屏風散活性成分的篩選及潛在作用靶點的預測基于TCMSP數據庫（http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）收集玉屏風散中黃芪、防風、白術3味中藥的成分。根據藥代動力學參數（ADME）篩選出玉屏風散的活性成分，設置口服生物利用度（OB）≧30%，類藥性（DL）≧0.18，并預測玉屏風散活性成分的潛在作用靶點。利用Uniprot蛋白數據庫（https：//www.uniprot.org）對靶點信息進行標準化。

1.2過敏性鼻炎-哮喘綜合征治療相關靶點獲取利用“asthma、allergic rhinitis”為關鍵詞，分別在 GeneCards 數據庫（https：//www.genecards.org）、Online Mendelian Inheritance in Man數據庫（OMIM，https：//www.omim.org）、DrugBank數據庫（https：//go.drugbank.com）疾病基因數據庫進行檢索與篩選，將得到的靶點分別匯總并去除重復值，即為過敏性鼻炎、哮喘治療相關靶點。

1.3玉屏風散治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征潛在作用靶點的獲取使用Venny2.1在線工具（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）對1.1及1.2中所獲得靶點繪制韋恩圖，所獲得的交集靶點即為玉屏風散治療過敏性鼻炎-哮喘綜合征的潛在作用靶點。

1.4“中藥-活性成分-靶點”網絡的構建使用軟件Cytoscape 3.8.2構建“中藥-活性成分-靶點”網絡，其中用“節點”（node）表示單味藥、活性成分或靶點，用“邊”（edge）表示節點之間的關系；使用Network Analyzer分析工具分析網絡特征，以研究活性成分與靶點及其之間的關系，并根據活性成分在網絡中的度值（degree）篩選出關鍵活性成分。

1.5蛋白質相互作用（PPI）網絡構建將1.3中得到的潛在作用靶點導入STRING 11.0數據庫（https：//string-db.org）獲得蛋白互作關系，刪除游離靶點，并導入Cytoscape軟件繪制潛在作用靶點的PPI網絡，應用CytoNCA插件計算出PPI的網絡拓撲學特征屬性值，篩選出核心靶點。

1.6通路富集分析使用在線分析工具Metascape（https：//metascape.org）對藥物-疾病交集核心蛋白靶標基因進行GO功能及KEGG通路富集分析，以“P<0.05”為條件進行篩選，對P值進行排列從小到大排列，分別選取排名前10位進行靶點生物過程（GO Biological Processes，GO BP）、靶點所在細胞組分（GO Cellular Components，GO CC）、靶點分子功能（GO Molecular Functions，GO MF）以及前20位進行靶點信號通路（KEGG Pathway）的氣泡圖制作。

1.7分子對接通過PubChem數據庫獲得關鍵成分的2D結構，保存為sdf格式，通過Chem3D軟件生成配體的3D結構，將其能量最小化，并保存為mol2格式。通過AutoDockTools軟件將配體保存為pdbqt格式配體參數文件。通過PDB數據庫下載核心靶點蛋白晶體結構，運用PyMOL 軟件對核心靶點進行去水、去配體操作，使用AutoDockTools進行加氫處理，并受體保存為pdbqt格式配體參數文件。通過AutoDockTools軟件設置蛋白受體的口袋參數，并設置參數文本文件，再用AutoDock Vina進行分子對接，將對接結果運用PyMOL軟件進行可視化分析。

2結果

2.1玉屏風散活性成分的篩選及作用靶點的預測根據根據藥代動力學參數篩選條件，從TCMSP數據庫篩選出玉屏風散的活性化合物45個，黃芪20個，防風18個，白術7個。將靶點預測結果合并后排除重復值后獲得224個靶點。檢索數據庫合并后刪去重復值共得到過敏性鼻炎治療相關靶點333個，哮喘治療相關靶點372個。取交集后共獲得39個交集靶點，其韋恩圖見圖1。

2.2玉屏風散單味藥-活性成分-潛在作用靶點網絡構建和分析利用Cytoscape 3.8.2對玉屏風散單味藥-活性成分-潛在作用靶點的關系網絡進行繪制和分析，共獲得269個節點與710條關系，結果見圖2。通過NetworkAnalyzer分析玉屏風散治療CARAS的網絡拓撲學參數，選取出連接度大于平均數2倍的活性成分作為核心成分，獲得槲皮素（quercetin）、山奈酚（kaempferol）、7-O-methylisomucronulatol、漢黃芩素（wogonin）、刺芒柄花素（formononetin）、異鼠李素（isorhamnetin）等35個關鍵活性成分。

2.3潛在作用靶點 PPI 網絡及分析將2.1中獲得的玉屏風散與過敏性鼻炎、哮喘交集得到的靶點提交至STRING11.0平臺，得到潛在作用靶點PPI網絡，見圖3。分析結果顯示，degree值前6的蛋白分別為IL-6（Interleukin 6）、TNF（tumor necrosis factor）、IL-1β（Interleukin 1 Beta）、PTGS2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2）、CXCL8（Recombinant Human C-X-C motif chemokine 8）、IL-10（Interleukin 10）。

2.4生物過程分析與 KEGG 分析使用Metascape平臺對39個靶點進行基因富集分析，確定了1341個GO條目，其中生物過程相關條目728個，結果顯示主要影響炎癥應答、脂多糖反應、對細菌來源分子的反應、細胞對有機環狀化合物的反應、對外來刺激的反應、對細菌的反應、細胞群體增殖的負調控、細胞對脂質的反應、細胞間粘附的正調控等生物過程；細胞組成相關條目30個，顯著的條目是突觸膜、突觸前膜、突觸后膜等細胞成分；分子功能相關條目69個，參與細胞因子受體結合、信號受體激活活性、信號受體調節活性、受體配體活性、G蛋白偶聯胺受體活性、G蛋白偶聯乙酰膽堿受體活性、G蛋白偶聯神經遞質受體活性等分子功能。將結果繪制氣泡圖，見圖4。

通過KEGG通路富集分析，有92個潛在作用靶點參與的通路，主要涉及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）信號通路、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路、白細胞介素17（interleukin 17，IL-17）信號通路、糖尿病并發癥中的AGE-RAGE信號通路、脂質與動脈粥樣硬化、移植物抗宿主病、細胞因子-細胞因子受體相互作用、炎癥性腸病等。將結果繪制氣泡圖，見圖5。

2.5關鍵成分和核心靶點的分子對接驗證將篩選出的前6個關鍵活性成分與6個核心靶點IL-6、TNF、IL-1β、PTGS2、CXCL8、IL-10分別進行分子對接，見圖6。結果顯示100%的結合能小于-5.0 kcal·mol-1，表明二者之間有較好的結合活性。47%的結合能小于-7.0 kcal·mol-1，表明配體與受體有強烈的結合活性。如槲皮素、山奈酚、漢黃芩素、異鼠李素、7-O-methylisomucronulatol、刺芒柄花素6個成分與PTGS2、TNF都有著強烈的結合活性；等槲皮素、山奈酚、異鼠李素3個成分與IL-1β有強烈的結合活性。其中山奈酚與PTGS2的結合活性最好（affinity=-9.5 kcal·mol-1），其后為漢黃芩素與PTGS2（affinity=-9.3 kcal·mol-1）、槲皮素與PTGS2（affinity=-9.3 kcal·mol-1）、異鼠李素與PTGS2（affinity=-9.1 kcal·mol-1）、異鼠李素與TNF（affinity=-9.1 kcal·mol-1）、槲皮素與TNF（affinity=-9.0 kcal·mol-1）。對代表性關鍵活性成分和核心靶點的分子對接結果進行可視化處理，分子對接3D圖見圖7。以上結果說明上述6個關鍵活性成分與核心靶點的結合活性較好，可能通過上述核心靶點發揮防治CARAS的作用。

3討論

CARAS主要以Th2免疫反應為特征，其生理病理特征與過敏性個體直接相關［1］。大量文獻證明，中藥可以可通過調節不同T細胞亞群功能等方式干預Th2免疫反應。在中醫理論中，目前對于CARAS病因病機的認識仍處于探索階段。傳統觀點認為，此病的病機屬于本虛標實，以“肺氣虧虛”為本虛，以“風寒”等為標實?！氨咎摗笔荂ARAS產生的根源，決定著疾病的發展與轉歸?；颊呦忍旆A賦不足、肺氣虛弱、腠理疏松、衛表不固，鼻竅易感外邪，肺失宣降，水液代謝失常，水濕內停不化，聚而成痰，阻滯氣道，故而發病。玉屏風散為益氣固表、扶正祛邪的經典方劑。有隨機對照試驗研究發現在西醫治療的基礎上加用玉屏風散能夠顯著抑制氣道炎癥，提高機體免疫力從而改善CARAS患者鼻、肺部癥狀［7］。有實驗顯示，玉屏風散聯合西藥治療能更好的改善CARAS患者肺功能，抑制IL-5、IL-10、IL-13等炎癥因子的表達［8］。

玉屏風散中以黃芪補三焦而實衛，補劑中之風藥，可入肺、脾二經，起到補氣健脾、益衛固表、升陽止汗、生津養血、利水消腫、脫毒生肌之效；防風，治風之仙藥，入膀胱、脾、肝之經，具有祛風解表、勝濕止痛、止痙等功效，為風中之潤劑；白術，健脾胃，溫分肉，培土以寧風也。入脾、胃經，具有補氣健脾、燥濕利水、固表止汗等功效。全方防風善驅風，黃芪以固表，白術以固里，共奏益氣、固表、祛風之效。

本研究結果表明玉屏風散治療CARAS的核心成分包括槲皮素、山奈酚、漢黃芩素、異鼠李素等。槲皮素是一種黃酮類化合物，具有廣泛的治療性質，包括但不限于其抗氧化、抗癌、抗炎和抗過敏活性［9］。有研究表明，槲皮素可以通過降低肥大細胞釋放的介質即組胺、TNF-α、IL-1β、IL-4、IgE和IL-5，從而達到抗過敏的作用［10］。同時有研究結果表示，槲皮素通過抑制GATA-3和增加T-bet表達，減少了Th1/Th2極化的改變導致的過敏性氣道炎癥和高反應性［11］。山奈酚，一種黃酮醇類類黃酮，可以抑制氣道上皮細胞和過敏性哮喘小鼠嗜酸性粒細胞浸潤和氣道炎癥［12］。實驗發現山奈酚可以通過抑制LAD2細胞的活化及下游MAPK途徑磷酸化，干擾NF-κB信號傳導，減少β-己糖胺酶、和血清中炎癥介質，如組胺、TNF-α、IL-8和MCP-1的分泌等方式，起到抗過敏和抗炎的作用［13］。漢黃芩素可以誘導嗜酸性粒細胞凋亡并減輕過敏性氣道炎癥［14］。有實驗表明，漢黃芩素可以通過減少嗜酸性粒細胞向鼻腔粘膜的遷移以及抑制血清IgE和鼻腔IL-4、IL-5和IL-13水平，抑制AR小鼠模型中的過敏性細胞因子起到抗炎、抗過敏的作用［15］。異鼠李素通過MAPK和NF-κB途徑減弱TNF-α誘導的人支氣管上皮細胞炎癥、增殖和遷移［16］。因此，玉屏風散的關鍵有效成分以天然黃酮類化合物為主，通過調節相關信號通路，起到抗過敏、抗炎、調節免疫、抗腫瘤等作用。

通過對網絡圖拓撲學參數分析，根據節點度值篩選得到IL-6、TNF、IL-1β、PTGS2、CXCL8、IL-10這6個核心靶點作為玉屏風散治療CARAS的潛在作用靶點。分子對接結果顯示玉屏風散中多個活性成分與TNF、PTGS2結合力較強，結合蛋白互作關系分析結果推測TNF、PTGS2可能是玉屏風散治療CARAS最關鍵的作用靶點。PTGS2，又名COX-2（cyclooxygenase-2，環氧合酶2）僅在炎癥刺激細胞激活后表達，NK-κB/COX-2/PGE2軸是炎癥的主要途徑。有研究發現哮喘患者氣道平滑肌表現出COX-2的表達增強［17］。同時，COX-2也積極參與了主動致敏大鼠的變應性鼻炎［18］。有實驗研究證實，中草藥可以通過NF-κB/COX-2和PGE2治療CARAS［19］。

KEGG富集分析結果顯示，TNF、NF-κB、IL-17等信號通路在玉屏風散治療CARAS的過程中發揮重要作用。TNF-α可以通過刺激NF-kB磷酸化，從而激活p50-p65亞單位，增加促炎基因如IL-8、IL-6和TNF-α自身的轉錄，在氣道炎癥方面起重要作用［20］。同時，TNF-α可以促進成纖維細胞生長，參與氣道重塑［21］。TNF-α還可通過調節TRAF2/NF-κB通路與TNFRI偶聯誘導氣道高反應性［22］。在鼻腔成纖維細胞的研究中，組胺通過H1R刺激IL-6的產生、激活下游p38 MAPK和NF-κB來調節免疫反應［23］。Th17細胞及其標志性細胞因子IL-17與哮喘、過敏性鼻炎的發生有關。血清IL-17水平與過敏嚴重程度具有顯著相關性［24］。有實驗證明，IL-17和VEGF信號在LPS誘導鼻炎的鼻粘膜中的嗜中性細胞浸潤中起重要作用［25］。證據表明，與健康對照受試者相比，哮喘患者的痰、支氣管肺泡灌洗液、支氣管活檢和血清中IL-17增加［26］。人體外研究證實，Th17細胞因子如IL-17A通過對ERK1/2 MAPK和NF-kB介導對哮喘患者和非哮喘患者氣道平滑肌細胞的促增殖和遷移作用［27］。IL-17A增加纖維細胞中α-平滑肌肌動蛋白的表達，但不增加膠原的表達，使纖維細胞的活化和增殖，從而導致促纖維化和促炎活性的增加。在上皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞中，IL-17又可以誘導TNF-α分泌。IL-17通過多種方式參與了哮喘氣道高反應性和氣道阻塞、氣道重塑、嗜酸性粒細胞增多和IgE高分泌等多個病理過程［28］。

綜上所述，本研究通過網絡藥理學和分子對接技術初步揭示了玉屏風散具有多成分、多靶點、多通路的作用特點，為后續針對玉屏風散治療CARAS作用機制的藥理實驗研究提供了科學依據。

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（收稿日期：2022-11-22）