棉酚抗腫瘤作用的分子機理研究進展

呂宇，呂浩，韓文兵*

（1.安徽省農業科學院棉花研究所，合肥 230031；2.安徽醫科大學第二附屬醫院，合肥 230601）

棉酚作為男性避孕藥物的功效已經廣為人知。不僅如此，其顯著的抗腫瘤活性也引起了人們極大的關注，逐漸成為近20 年來棉酚研究的熱點[1]。棉酚具有旋光性，根據旋光性不同可以分為（＋）- 棉酚和（－）-棉酚，（±）-棉酚均具有BH3 結構域模擬結構，可有效誘導各種癌細胞凋亡[2]。同時，（－）-棉酚，還是世界上第1 個進入Ⅱ期臨床試驗的小分子B 細胞淋巴瘤2 家族蛋白 （B cell lymphoma 2 family protein,Bcl-2 家族蛋白）抑制劑。棉酚對人類乳腺癌、大腸癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌等癌細胞生長具有抑制作用[3]，且針對棉酚在人體內抑制膠質母細胞瘤和小細胞肺癌等的效果已進行了10 多項醫學臨床試驗。隨著對棉酚抗腫瘤研究的深入，發現除了作為經典的Bcl-2 家族蛋白的抑制劑之外，棉酚對癌細胞的抑制作用還存在多種其他分子機理。因此，就棉酚抗腫瘤分子機理的一些新研究發現進行梳理和總結。

1 棉酚具有多種藥物活性

棉酚天然存在于棉花、秋葵等許多錦葵科植物的根、莖和種子中[4-5]，陸地棉Gossypium hirsutum的種子和根中含量最高。作為一種防御化合物，棉酚及其衍生物可以保護植株免受病原體和昆蟲等的侵害。

我國是最早發現棉酚能夠對人體產生影響的國家。1957 年，我國學者劉寶善發現在河北以及江蘇等省份的部分地區人口出生率極低，經過檢查發現該地區的男性精子數量極少，并且許多女性患有閉經癥，流行病學以及科學研究發現棉酚是導致這一現象的重要原因[6]。棉酚結晶在20 世紀70 年代也順理成章地在我國的許多地方被當作男性避孕藥使用[7]。除此之外，棉酚還具有抗菌、抗氧化、抗瘧疾[8]、降膽固醇[9]等功效，并對包括人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）等在內的許多包膜病毒都具有明顯的抑制作用[10]。

2 棉酚的化學與生物學特性

棉酚為2,2'-雙（8-甲?；?1,6,7-三羥基-5-異丙基-3-甲基萘），是1 種黃色脂溶性多酚化合物。棉酚不具有揮發性，微溶于水，可溶于乙醇、丙酮、氯仿、乙醚、二甲基亞砜以及N,N- 二甲基甲酰胺等常見有機溶劑中。

在棉花中，棉酚由2 種對映體異構體（－）- 和（＋）-棉酚組成。不同種類棉花植株內含有不同比例的這2 種對映異構體棉酚。在陸地棉種子中，（－）- 棉酚含量占總棉酚含量的33.8%～47.0%，（－）-棉酚和（＋）-棉酚含量的比例大致為2∶3[11]，而在海島棉G.barbadense種子中 （－）- 棉酚則占總棉酚含量的24.9%～68.9%[12]。

（±）-棉酚在棉花種子和其他組織中可以以游離態和結合態的形式存在，其中大部分以游離態形式存在。結合態棉酚主要由棉酚和蛋白質中的游離賴氨酸或者精氨酸殘基的ε- 氨基之間通過美拉德反應形成共價鍵的方式產生。

3 棉酚的吸收、代謝和排泄

棉酚具有脂溶性，因此可以很容易地被胃腸道吸收。飲食中的Fe2＋會干擾棉酚的吸收，膳食添加劑中加入FeSO4可以中和游離棉酚。

經口服吸收的棉酚，在體內的分布較為廣泛，可以在胃、腸道、肝、心、腎、脾、肺、血、肌肉、脂肪、睪丸等組織中檢測到[12]。棉酚在人體內具有一定的積蓄作用，吸收的棉酚在腎臟和肝臟中積累，但棉酚在腎臟內的代謝作用較弱，主要代謝場所位于肝臟；棉酚在經過肝臟代謝后大部分于膽汁分泌，結合葡萄糖苷酸和硫酸鹽后通過糞便排出；在動物中，棉酚也可以少量地由尿液和呼氣排出。（＋）-棉酚和（－）- 棉酚在體內具有不同的清除速率[12]。大鼠口服5 mg（±）- 棉酚混合物后，在5 d 內80.2%的（＋）-棉酚和70.4%的（－）- 棉酚由糞便中排出，而2.30%的（＋）- 棉酚和2.79%的（－）- 棉酚則通過尿液排出[12-13]。大鼠單次靜脈給藥后（＋）-和（－）-棉酚的半衰期分別為7.80 h 和3.96 h，口服給藥后（＋）- 棉酚和（－）- 棉酚在胃腸道的半衰期分別為18.4 h 和13.5h[13]；因此，（－）- 棉酚在動物體內具有比（＋）-棉酚更高的清除速率。

4 棉酚抗腫瘤的分子機理

4.1 干擾癌細胞DNA 的復制與細胞周期

棉酚不僅影響生殖細胞的產生[14]，還會通過改變核小體DNA 構象、調節細胞周期相關蛋白以及轉化生長因子（transforming growth factor,TGF）-β1等細胞生長和分裂關鍵因子的表達等多種方式干擾包括前列腺癌、卵巢癌、結腸癌、乳腺癌等在內的癌細胞的細胞周期，進而直接影響癌細胞的增殖。4.1.1破壞染色體結構、激活p53 及抑制DNA 的復制。棉酚具有基因毒性，其基因毒性可能與棉酚對染色質的直接影響有關。Volate 等用人前列腺癌細胞系LAPC4、PC3 以及DU145 通過堿性彗星試驗檢測發現棉酚的加入可以誘導DNA 損傷，并能夠激活p53 等關鍵的DNA 損傷修復因子[15]。棉酚可以改變核小體以及DNA 的結構，且高濃度的棉酚還會導致核小體結構的破壞。利用F?rster 共振能量轉移單粒子顯微鏡，Malyuchenko 等發現濃度大于10 μmol·L－1的棉酚會導致組蛋白八聚體上核小體DNA 構象發生顯著變化，這些變化影響至少35 bp 的核小體DNA，將該區域中相鄰核小體DNA 的超螺旋環之間的距離增加到9 nm 或更大[16]。在30 μmol·L－1或更高的濃度下，棉酚會完全破壞核小體的結構，導致組蛋白從DNA 中解離[16]。

棉酚可以特異性地抑制細胞DNA 的合成，而對RNA 和蛋白質等大分子的合成不產生顯著影響。在棉酚存在時，細胞可以順利地從G1期進入到S 期，并滯留在S 期，但棉酚對處于細胞周期其他階段的細胞不產生影響。在HeLa、人乳腺癌T-47D以及人前列腺癌PC3 細胞中的研究表明，棉酚對DNA 復制的抑制作用是劑量和時間依賴性的，且在T-47D 細胞中，棉酚對癌細胞增殖的抑制作用是可逆的[17]。

4.1.2調節細胞周期相關蛋白的表達抑制癌細胞周期的進展。細胞周期蛋白（cyclin）以及視網膜母細胞瘤（retinoblastoma,Rb）蛋白對于細胞周期的調控具有關鍵作用，Rb 蛋白負責細胞由G1期到S 期過渡的一個主要檢查點，可以通過抑制E2F 來阻斷細胞由G1期進入S 期并抑制細胞的生長[18]，在細胞周期的負調控中起關鍵作用，cyclin D1 則能抑制Rb 蛋白作用的失活，因此cyclin D1 和Rb 蛋白對細胞由G1到S 期的過渡具有異常重要的意義。

Poznak 等就棉酚對人體細胞周期調節蛋白的影響進行了Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，受試者每天口服30～50 mg 的棉酚，結果顯示有2 名患者的血清腫瘤標志物減少了50%以上，免疫組織化學檢測中發現有4 名受試者的細胞cyclin D1 的表達降低，有3 名受試者出現了核Rb 表達的升高[19]，表明棉酚可以在人體能耐受的劑量下影響轉移型乳腺癌中Rb 蛋白和cyclin D1 的表達。Jiang 等在人前列腺癌PC3 細胞中的研究也得出了類似的結論，他們用1.0 μmol·L－1和2.0 μmol·L－1的 （±）- 棉酚混合物處理PC3 細胞時發現，棉酚能以劑量依賴方式顯著降低cyclinD1mRNA 的轉錄和蛋白的表達[20]，而細胞cyclin D1 表達的抑制受TGF-β1/AKT 信號通路的調節。具體而言，棉酚通過增強轉錄或改變細胞內TGF-β1mRNA 的穩定性增加細胞內TGF-β1mRNA 的水平，從而激活癌細胞中的TGF-β1/AKT信號通路[21]，抑制cyclin D1 的表達[20,22]，并最終使細胞周期阻滯在G0/G1期。

4.2 逆轉Bcl-2 抗凋亡蛋白亞家族的抗細胞凋亡效應

Bcl-2 家族蛋白共有16 個成員，分為3 大類：一是抗凋亡蛋白亞家族，主要包括Bcl-2、Bcl-xL 和Mcl-1，含有BH1、BH2、BH3 和BH4 四個保守結構域；二是多結構域促凋亡蛋白亞家族，這類蛋白含有BH1、BH2、BH3 三個主要的結構域，包括Bax、Bak 和Bok 等；三是只含有BH3 結構域的促凋亡蛋白，即BH3-only 亞家族，主要包括Bid、Bim、Bad、Noxa 和Puma 等。Bcl-2 及其他抗凋亡蛋白亞家族成員是細胞內關鍵的細胞凋亡抑制劑，常在人類腫瘤中過度表達[23]，這些蛋白質水平的增加可以增加癌細胞對放療和化療的抗性，并可能與預后不良有關[24]。因此，Bcl-2 抑制劑的運用是一種非常重要的癌癥治療策略。

Bcl-2 家族蛋白的促凋亡和抗凋亡蛋白在線粒體外膜上的相互作用決定了成孔多結構域促凋亡蛋白亞家族Bax 或Bak 是否發生構象變化、寡聚化并在線粒體外膜中形成孔洞結構。線粒體外膜通透（mitochondrial outer membrane permeabilization,MOMP）可以促使膜間蛋白，包括細胞色素c（Cytc）等的釋放，激活半胱氨酸蛋白酶（caspases）引發細胞凋亡?？沟蛲鰜喖易宄蓡T蛋白通過和促凋亡蛋白結合，阻止MOMP 所必需的促凋亡蛋白之間的同型和異型相互作用抑制癌細胞凋亡。Bcl-2 家族中的抗凋亡蛋白亞家族成員通常均具有疏水槽，該疏水槽與存在于每個Bcl-2 家族蛋白中的兩親性、α-螺旋結構的BH3 結構域疏水面相結合。棉酚為BH3 模擬物，可競爭該疏水槽以阻止該類蛋白與Bcl-2 家族蛋白的促凋亡成員等的結合，以促進癌細胞等Bcl-xL 和/ 或Bcl-2 高表達細胞的凋亡，而不影響正常細胞（如成纖維細胞、角質形成細胞）的生長[25]。棉酚的作用對象較為廣泛，是第1 個被發現能抑制Bcl-2、Bcl-xL 和Mcl-1 的化合物，屬于泛Bcl-2 抑制劑。Volate 等采用定量蛋白質組學和蛋白印記對人前列腺癌細胞系LAPC4、PC3 以及DU145 經過棉酚處理之后細胞蛋白質組的變化進行比較分析發現，Bak 和Bax 在棉酚處理的細胞中表達上調，表明Bcl-2 相關的細胞凋亡途徑被激活[15]。（＋）- 棉酚和（－）- 棉酚均可以與Bcl-2、Bcl-xL 和Mcl-1 的疏水槽結合，因此都可以誘導癌細胞凋亡，但相比于（＋）- 棉酚，（－）- 棉酚與Bcl-xL（Ki＝0.48 μmol·L－1）、Bcl-2（Ki＝0.32 μmol·L－1）和Mcl-1（Ki＝0.18 μmol·L－1）疏水槽結合的親和力更高，（－）- 棉酚也比 （＋）- 棉酚能夠更有效地誘導癌細胞凋亡。

4.3 干擾血管內皮生長因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）介導的血管生成

VEGF 是一種同型二聚體糖蛋白，可以與血管內皮細胞上表達的VEGF 受體-1 （VEGFR1）和VEGF 受體-2（VEGFR2）結合促進腫瘤外環境中血管的生成。VEGF 在許多腫瘤中的表達上調[26]。（－）- 棉酚可以干擾癌細胞中VEGF 介導的血管生成。Xiong 等在利用熒光偏振對能夠同時靶向小鼠 雙 微 體2 （mouse double minute 2, MDM2）和VEGF 的潛在抑制劑進行高通量篩選的過程中發現，棉酚是1 種能夠抑制MDM2 和VEGF（mRNA）結合的活性分子[27]。MDM2 也稱為E3 泛素蛋白連接酶，是p53 抑癌基因的重要負調節因子。MDM2蛋白既可作為E3 泛素連接酶識別p53 腫瘤抑制因子的N 端反式激活結構域，又可作為p53 轉錄激活的抑制劑。為了驗證棉酚在人乳腺癌細胞系中的抗血管生成活性是否與p53 有關，Xiong 等[27]利用p53- 野生型（MCF-7）和p53- 突變型（MDA-MB-468）人乳腺癌細胞系進行對照研究發現，棉酚是通過與MDM2 蛋白的結合而破壞其與VEGF mRNA 3′非翻譯區（3′-untranslated region,3′-UTR）的相互作用，顯著抑制MDM2 和VEGF 的表達，促使MDM2 自體泛素化并降低VEGF 的翻譯水平，導致血管生成的減少并最終促使癌細胞發生凋亡。因為棉酚的血管生成抑制作用不依賴于細胞系中p53 的狀態，故其抑制血管生成功能的發揮和p53無關。棉酚不僅具有在體外干擾VEGF 介導的血管生成活性，還能夠顯著地抑制裸鼠體內異種移植的腫瘤生長和VEGF 介導的血管生成[27]。

除了在乳腺癌細胞中的發現之外，在人前列腺癌細胞系中也觀察到了棉酚對VEGF 介導的血管生成的抑制作用。Pang 等[28]發現用20 μmol·L－1的（－）- 棉酚處理細胞后，人前列腺癌PC-3 和DU145 細 胞 中VEGF 的 表 達 量 降 低，VEGFR2 的Tyr1175 和Tyr996 位點的磷酸化也受到抑制，進而使下游的Src 蛋白、黏著斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）、AKT 以及胞外信號調節激酶（extra cellular signal-regulated kinase, ERK）等VEGFR2介導的血管生成信號通路中關鍵激酶的活性受到抑制，最終導致癌細胞外環境中微血管的生成受到阻礙。同時，在人前列腺癌異種移植裸鼠動物模型中，15 mg·kg－1·d－1劑量的棉酚處理50 d 后能夠使腫瘤的體積顯著減小，生成的微血管密度降為對照組的42.84%[28]。

4.4 抑制表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）激酶活性及下游信號轉導

EGFR 具有酪氨酸激酶活性，參與控制細胞分裂和存活的分子信號通路，在特定類型的細胞（如食道癌、結直腸癌以及人表皮生長因子受體-2- 陽性乳腺癌等多種癌細胞）中高表達[29]。自非小細胞肺癌 （non-small cell lung cancer,NSCLC）中發現EGFR 激活突變后，EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）即被引入用于EGFR 突變陽性NSCLC 的一線治療[30]。目前為止已開發出3 代EGFR-TKI[31]。EGFR-TKI 能有效改善NSCLC患者的無進展生存期，但是大多數患者會對其產生耐 藥 性[32]。其 中，EGFR 的T790M 突 變 是 抵 抗EGFR-TKI 的主要機理，存在于大約一半的獲得性耐藥肺癌患者中，并成為治療NSCLC 患者EGFR激活突變的重要障礙[33]。

而棉酚在克服NSCLC 對EGFR-TKI 的耐藥性方面可發揮關鍵作用。通過篩選天然產物庫，Wang 等確定棉酚為靶向EGFRL858R/T790M的新型有效抑制劑，具有抑制EGFRL858R/T790M激酶活性的作用[34]；棉酚通過與Q791 的羰基、M793 的氨基、T854 的羥基和K875 的氨基之間形成氫鍵，可以與主要由C- 螺旋的疏水殘基和A-loop 組成的EGFRL858R/T790M激酶結構域相互作用，且棉酚和L718、M790、F723、F858、L792、L844 和M793 等周圍殘基之間形成的疏水性接觸，也有助于其和EGFRL858R/T790M相互作用的形成[34]。此外，棉酚對野生型EGFR 亦具有抑制作用，在NSCLC H1975 細胞系中能夠以濃度依賴性的方式抑制EGFR 及其下游信號通路AKT 和ERK 的磷酸化，因此具有干擾EGFR/RAS/RAF/ERK/Elk-1 和EGFR- 磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase, PI3K）-AKT- 哺 乳 動 物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin,mTOR）分子信號通路，并抑制癌細胞生長及促進癌細胞凋亡的能力。Xu 等[32]也觀察到棉酚對EGFR下游信號通路中ERK1/2 磷酸化的抑制作用，并特異性抑制EGFRL858R/T790M的表達水平，而不影響野生型EGFR 的表達。

4.5 結合Musashi-1（MSI1）抑制癌細胞Wnt/Notch信號通路的信號轉導

MSI1 是1 種在進化中保守的RNA 結合蛋白，包含2 個保守的串聯RNA 識別基序，通過識別目標mRNA 的3′- 非翻譯區的（G/A）U1-3（AGU）一致性序列來調控靶標mRNA 的翻譯[35-36]。MSI1 可以借助Wnt/Notch 信號通路促進癌癥干細胞的增殖[37]，在肺癌細胞中通過激活AKT 信號通路調節其惡性程度和對化療的耐藥性[38]，同時在包括人膠質母細胞瘤、乳腺癌和結腸癌等在內的多種癌癥中MSI1 會過表達[39-40]，因此MSI1 在癌癥的轉移和發展中具有關鍵作用。棉酚與MSI1 的相互作用最初在高通量篩選能夠破壞MSI1 及其人工合成靶標Numb mRNA 的相互作用環節被發掘出。Lan等[41]通過表面等離子體共振（surface plasmon resonance, SPR）以及核磁共振（nuclear magnetic resonance,NMR）發現棉酚可以與MSI1 蛋白相結合，其中MSI1 的W29、K93、F23 以及F65 殘基參與和（－）-棉酚的結合。MSI1 和棉酚的結合與MSI1 和其靶標mRNA 的結合共用氨基酸殘基位點。因此，棉酚通過競爭性結合的方式可以阻止MSI1 與其靶標mRNA 的結合，導致c-Myc 和cyclin D1 水平的降低。而c-Myc 和cyclin D1 位于Wnt/Notch 信號轉導途徑的下游，因此棉酚與MSI1 的相互作用能夠最終影響Wnt/Notch 信號轉導途徑。Lan 等[41]還通過MSI1 高表達人結腸癌細胞移植瘤小鼠模型發現（－）- 棉酚能夠抑制移植瘤的生長，且棉酚處理之后，MSI1、活化的Notch1（Wnt 信號通路成員）以及cyclin D1 的表達分別下調39%、20%以及23%。

4.6 改變細胞內氧化還原狀態抑制癌細胞耐藥性的產生與促進癌細胞凋亡

4.6.1抑制NRF2/ARE 信號轉導。核轉錄因子紅系2 相關因子2 （nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2）是1 種堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子，可與抗氧化反應元件 （antioxidant response element,ARE）的啟動子區域結合，誘導抗氧化和解毒基因的協同上調。Nrf2/ARE 信號通路是細胞氧化還原穩態調節的關鍵組成部分。Nrf2 在癌細胞特別是頭頸癌細胞中高表達[42]。癌細胞中的Nrf2 異常激活具有解毒化療藥物、減弱藥物誘導的氧化應激或誘導藥物外流的促生存作用，同時這些因素也是促使癌細胞產生耐藥性的關鍵[43]。Tang 等在用含ARE 驅動的熒光素酶報告基因系統的頭頸癌細胞系HSC3-ARE9 篩選新型NRF2 抑制劑的過程中發現棉酚具有顯著的Nrf2/ARE 抑制活性[42]，且能抑制抗氧化劑叔丁基對苯二酚（t-BHQ）對NRF2 的激活效應以及以時間和濃度依賴的方式抑制Nrf2的水平，從而抑制下游受Nrf2 調節的醌氧化還原酶1（NAD（P）H quinone dehydrogenase 1, NQO1）基因、血紅素氧合酶1（heme oxygenase-1,HO-1）基因、醛酮還原酶家族成員C1/2/3 （aldo-keto reductase family 1 member C1/2/3,AKR1C1/2/3）基因和過氧化物氧化還原酶1（peroxiredoxin 1, PRDX1）基因等的轉錄[42]。MG132 蛋白酶體抑制劑處理可以有效改善棉酚對Nrf2 的抑制作用，表明棉酚通過促進蛋白酶體對Nrf2 的降解來抑制Nrf2 的水平。此外，棉酚還能夠影響Nrf2/ 多藥耐藥蛋白1（multidrug resistance protein 1,MRP1）以及NRF2/G6PD[42]，從而在抑制癌細胞對化療藥物的耐藥性發展中發揮關鍵作用。

4.6.2激活活性氧自由基（reactive oxygen species,ROS）-依賴性線粒體細胞凋亡途徑。ROS 可以有效誘導細胞凋亡，當ROS 打破線粒體中的促凋亡因子和抗凋亡因子之間的微妙平衡，會使線粒體外膜或線粒體內膜穿孔，此時線粒體中的Cytc 和凋亡誘導因子（apoptosis-inducing factor,AIF）等相關因子被釋放到胞質溶膠中，引發caspase 級聯反應，致使細胞發生凋亡，這一過程被稱為ROS- 依賴性線粒體細胞凋亡途徑[44]。

棉酚可以在體外試驗和動物試驗中誘導人結直腸癌細胞COLO205 凋亡，且具有誘導COLO205細胞產生ROS 的能力。同時還觀察到線粒體膜電位的消失以及AIF 和Cytc 以時間依賴的方式被從線粒體釋放到細胞質中，且AIF 和Cytc 的釋放可以被抗氧化劑N- 乙酰-L- 半胱氨酸和4- 羥基-2,2,6,6- 四甲基哌啶氧（Tempol）所抑制，因此棉酚在COLO205 細胞系中誘導的細胞凋亡屬于ROS-依賴性線粒體細胞凋亡[45]。

4.7 抑制上皮-間質細胞轉化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）及癌細胞轉移活性

EMT 在癌癥的進展過程中發揮關鍵作用，使癌細胞逐漸由上皮特征轉變為間質特征，并最終使癌細胞獲得從原發瘤轉移的能力。TGF-β1在誘導人宮頸癌細胞的EMT 過程中發揮核心作用。Hsieh等[46]發現棉酚能夠抑制FAK 信號通路介導的基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2,MMP-2）和尿激酶型纖溶酶原激活物 （urokinase-type plasminogen activator, uPA）的生成，逆轉TGF-β1和表達上調的上皮標志物 （如E- 鈣粘蛋白）誘導的EMT，因此對人宮頸癌細胞的轉移和侵襲有很強的抑制作用。Huang 等[47]用（－）- 棉酚處理大鼠前列腺癌細胞MAT-LyLu 與MLL （哥本哈根大鼠肺部轉移性腫瘤的新型分離亞系）后發現，（－）-棉酚能以劑量依賴的方式抑制前列腺癌細胞的轉移活性。此外，棉酚還可以抑制EMT 過程中的關鍵分子N-鈣粘蛋白、纖連蛋白和波形蛋白的表達以抑制癌細胞的轉移[48]。

5 總結與展望

天然棉酚廣泛存在于草棉、樹棉、陸地棉和海島棉等棉屬植物中，在其他錦葵科植物中也廣泛存在[4]，能夠賦予植株抵御病蟲害的能力。從20 世紀60 年代初發現棉酚具有抗腫瘤作用開始，越來越多的研究表明棉酚在體內和體外對多種癌細胞的增殖均具有抑制作用，這也逐漸成為近20 年來研究的熱點。棉酚醫學應用的毒副反應主要表現為低鉀血癥，且總發生率為1%左右，總體來講其毒性尚在較為安全可控的范圍之內。隨著分子生物學以及分子醫學的發展，經過約60 年的努力，對棉酚抗腫瘤領域的探索無論是在分子機理還是臨床研究方面，都取得了令人鼓舞的進展。綜合已有研究，棉酚的抗癌作用的主要分子機理可概括為圖1。

圖1 棉酚的抗癌作用分子機理

相信隨著科學的進一步發展，將能夠從更多的層面對棉酚抗腫瘤的分子機理進行補充，并且輔以適當的結構優化，使棉酚成為一種頗有前景的抗腫瘤藥物。