難治性糖尿病性黃斑水腫的治療現狀及展望

徐達華 陳梅

據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation,IDF)統計,截至2019年全球糖尿病患病率為9.3%(4.63億),預計到2045年全球將達到10.9%(7億),而中國糖尿病患者人數約1.116億,連續多年位居世界第一[1]。糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy ,DR)是糖尿病性微血管疾病中最重要的表現,是糖尿病的嚴重并發癥之一。而糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)是DR的常見表現,也是導致DR患者視力下降的主要原因之一,影響著約7%的糖尿病患者視力[2,3]。目前的主要治療方式有激光、抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growther factor, VEGF)藥物、糖皮質激素、手術、中藥、多種方式聯合治療。

自從抗VEGF藥物問世以來,因其具備良好的治療效果,以及并發癥少等優點,已經成為DME的首選治療方式[4]。雖然抗VEGF藥物效果顯著,但高達50%患者多次行玻璃體腔注射抗VEGF藥物后,黃斑水腫持續存在或反復發生,視力無提高甚至下降[5,6]。其中,DME患者經過充分視網膜激光光凝或玻璃體腔注射抗VEGF藥物后3個月,黃斑中心凹厚度(central macular thickness, CMT)下降<10%或CMT≥300 μm或視力下降者,稱之為頑固性或難治性糖尿病性黃斑水腫[7]。難治性糖尿病性黃斑水腫的發病機制不明,其治療棘手、預后差,給患者及社會帶來嚴重的經濟負擔。目前臨床上難治性DME治療方案有手術、激光、藥物、聯合治療等。但無相關治療共識或指南[8]。本文對難治性DME的治療現狀及展望作一綜述。

一、病理生理機制

難治性DME的發病機制尚不明確,多數研究認為與各種炎癥反應相關。DME患眼內多種炎性反應介質和細胞因子明顯升高,如VEGF、單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1, MCP-1)、白細胞介素-6(interleuking-6,IL-6)、白細胞介素-8(interleuking-8,IL-8)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、細胞間黏附分子(Intercellular Adhesion Molecule,ICAM)、胎盤生長因子(Placenta Growth Factor, PIGF)等,這些炎癥因子共同作用可能導致難治性DME的發生。

Jin-woo等[9]對DME患者進行回顧性研究,根據對抗VEGF藥物治療是否敏感分敏感組和難治組,結果發現難治組患者房水中炎癥因子IL-8明顯高于敏感組,推測IL-8是唯一與DME患者對治療是否有敏感相關的因素,可以預測難治性DME的發生。

二、藥物治療

1.換其他種類抗VEGF藥物 VEGF與其受體結合后可導致視網膜血管內皮細胞增殖和新生血管形成。 VEGF-A水平的升高會引起VEGF-2受體調節的血-視網膜內屏障發生破壞,進一步導致DME的形成[10]。PIGF參與VEGF-1調節的視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelium,RPE)連接蛋白的破壞,引起血-視網膜外屏障的破壞,導致DME形成。而且PIGF能間接激活VEGF-2,繼而破壞血-視網膜內屏障。因此抗VEGF在DME發生機制中起到關鍵作用,抗VEGF藥物是治療DME重要的方法。當前常用的抗VEGF藥物有:貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普。

雷珠單抗(ranibizumab)是人源化重組抗VEGF抗體片段,可以結合VEGF-A片段。貝伐單抗(bevacizumab)是一種重組的人類單克隆IgG1抗體,通過抑制人類VEGF發揮作用。阿柏西普是由人VEGF受體的結合區與人免疫球蛋白G1的可結晶片段(Vc)融合而成的重組融合蛋白,可與VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子(PIGF)受體結合,受體結合。阿柏西普與VEGF-A的親和力是雷珠單抗的100多倍。雖然抗VEGF藥物作為一個里程碑的革新藥,對DME有顯著的效果,但50%的DME患者存在頑固性黃斑水腫[11]。各種抗VEGF藥物的作用靶點不同,當DME患者對一種藥物治療不敏感時,換用其他類型的藥物可以達到治療效果。多篇文獻表明更換其他類型抗VEGF藥物后,可以明顯改善難治性DME患者的情況[12]。

肖康等[13]對30例頑固性DME患者進行研究,由雷珠單抗改為阿柏西普治療,治療1個月后發現最佳矯正視力(best corrected visual aculity,BCVA)(logMAR)由(0.61±0.26)提升至(0.51±0.19),CMT由(441.77±108.09)μm降至(354.47±83.93)μm。黃波[14]將70例難治性DME患者隨機分成阿柏西普組和雷珠單抗組進行治療,結果發現阿柏西普組在改善視力和降低黃斑水腫等方面均優于雷珠單抗。對貝伐單抗治療效果不明顯的患者,改用阿柏西普治療后,患者的視力及黃斑水腫情況得以控制[15]。Ali Salimi等[16]對24例對貝伐單抗治療不敏感的DME患者進行研究,換用阿柏西普治療,發現BCVA(logMAR)(0.49±0.13)提高至(0.41±0.11),CMT下降119.4 μm。對DEX植入劑和雷珠單抗不敏感的患者,改用阿柏西普后患者的病情得以控制[17]。

一項Meta分析[18]結果表明,對雷珠單抗或貝伐單抗不敏感的難治性DME患者,改用阿柏西普治療后,可以在一定程度上改善患者的病情,提高視力、減輕黃斑水腫、減少復發。以上研究發現,當難治性DME患者對雷珠單抗或貝伐單抗治療不敏感時,可以換用其他類型抗VEGF藥物,可能達到控制黃斑水腫的效果,其中阿柏西普最為常用,推測可能與阿柏西普針對的位點較多有關。

2.激素制劑 激素治療眼病已經有60多年的歷史,具有強大的抗炎作用,可減少各種炎癥介質的釋放,降低毛細血管的通透性,穩定血-視網膜屏障功能的作用,減輕病變組織的水腫及滲出,從而緩解黃斑水腫及炎癥反應。最常見的副作用為高眼壓和白內障[19]。指南將眼內激素作為抗VEGF藥物后出現的持續或復發黃斑水腫的二線治療方案[20,21]。在以下情況可首選:妊娠患者、玻璃體切割或白內障術后、存在活動性心腦血管疾病、患者拒絕頻繁注藥治療[22]。常用的激素制劑有曲安奈德(Triamcinolone Acetonide, TA)、地塞米松玻璃體內植入劑、醋酸氟氫松制劑等。

地塞米松玻璃體內植入劑(dexamethasone intravitreal implant, DEX)是種可生物降解的緩釋植入物,裝載0.7 mg地塞米松,持續作用6個月,在2個月時作用達到高峰。2014年美國FDA批準DEX用于治療DME及RVO。我國于2021年7月批準地塞米松植入劑用于治療成年患者的DME。近些年較多學者發現DEX對難治性DME患者有著良好的效果[23]。

醋酸氟氫松緩釋裝置是非生物降解型眼內緩釋裝置,包括Retisert和Iluvein兩種類型。Retisert裝載0.59 μg醋酸氟氫松,以每天0.5 μg的速率釋放,可持續作用30個月,Iluvein為3.5 mm×0.37 mm的棒狀藥丸,以0.2 μg的速率釋放醋酸氟氫松,作用時間長達3年,許多歐洲國家已經批準Iluvein用于治療DME[24]。

蔡萌等[25]將DEX用于治療30例頑固性DME患者,治療后6月隨訪發現,視力(logMAR)由(0.86±0.47)提高至(0.51±0.37),CMT由(495.64±107.23)μm降低至(389.35±95.61)μm。Catharina等[26]進行了一項多中心回顧性研究,將難治性DME患者分為兩組,對照組改用DEX,對照組繼續使用抗VEGF藥物,觀察1年后發現使用DEX組在改善視力和形態上方面均優于繼續使用抗VEGF藥物組。一篇納入15篇文獻3859例難治性DME的Meta分析表明[27],對抗VEGF藥物不敏感的患者在進行DEX治療后,患者的視力、黃斑水腫情況得以很好的控制。另外兩篇Meta分析也得出相同的結論[27,28]。

Hong等[29]對54例難治性糖尿病黃斑水腫患者行玻璃體腔注射曲安奈德,隨訪6個月發現視力明顯提高,CMT顯著下降,在治療后1個月時效果最為明顯。Ahmed等[30]對視網膜前膜引起的難治性DME患者進行研究,分別行脈絡膜上腔和玻璃體強注射曲安奈德,隨訪后發現兩組提高視力、降低CMT方面、減少ME復發等方面無差異,但玻璃體腔注射曲安奈德組出現高眼壓的風險更高。

Argyrios等對25例難治性DME患者進行研究,進行玻璃體腔注射氟氫松治療后,2年后發現CMT由(497±176)um降低至(267±104)μm,視力(logMAR)由(0.7±0.34)提高至(0.46±0.3)。一項針對氟氫松植入劑(ILUVEIN)的單中心對12例難治性DME患者進行研究,植入ILUVEIN后發現玻璃體中炎癥因子VEGF、PIGF、IL-6、趨化因子IP-10(interferon- inducible protein-10)、MCP-1、CD54明顯下降,黃斑中心凹厚度下降,視力無明顯改善[31]。有研究表明難治性DME患者使用氟氫松植入劑(ILUVEIN),可以降低患者的經濟負擔,減少患者隨訪次數[32]。

以上研究表明難治性DME患者改用激素制劑,可以控制炎癥反應、減輕黃斑水腫,達到治療的效果,需要密切關注眼壓變化。目前DEX用于治療難治性DME文獻報道較多、且治療效果肯定。曲安奈德、醋酸氟氫松緩釋也可達到治療效果,但相關研究較少,缺乏循證醫學證據,未來需要更多的研究進一步驗證其治療效果。

三、激光治療

傳統激光作為DME經典的治療方法,通過熱效應達到封閉血管,減少氧耗從而改善缺血缺氧。部分患者接受激光治療后會出現視網膜瘢痕形成、視野縮小、脈絡膜新生血管、視網膜下纖維化、葡萄膜炎、硬性滲出、黃斑水腫出血、玻璃體積血、疼痛等并發癥[33,34]。微脈沖激光作為一種新的治療方式,將連續的激光分割成多個不連續的激光,選擇性作用于視網膜色素上皮層,不會在視網膜上可見形成瘢痕,可以反復治療,甚至可以作用在黃斑區[35]。其主要的作用機制是選擇性刺激RPE層細胞,調節各種炎癥因子,從而改善黃斑水腫的情況[35]。

Mohammadreza等[36]將21例難治性DME患者隨機分成兩組,治療組予以微脈沖激光聯合玻璃體腔注射貝伐單抗、對照組單純行玻璃體腔注射貝伐單抗,3個月后隨訪發現,治療組CMT由(513±126.29)μm降低至(408.1±95.28)μm,對照組CMT由(494.38±130.7)μm降低至(502.38±145.88)μm,治療組在降低CMT方面優于對照組。Kato等[37]根據FFA、ICGA、OCTA的檢查結果,對糖尿病性視網膜微血管瘤進行標記定位,然后使用577激光針對標記部位進行定位光凝,6月后發現雖然視力穩定無提高,但黃斑中心凹后厚度和黃斑區視網膜體積明顯下降。

微脈沖激光作為一種新的治療方式,已經廣泛應用于多種黃斑疾病如DME、視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變的治療,且效果良好。但微脈沖激光用于治療難治性DME的研究較少,未來需要大樣本、多中心的臨床隨機試驗進一步驗證微脈沖對難治性DME的治療效果。

四、手術

對抗VEGF藥物不敏感的患者可以考慮行玻璃體切除術(pars plana vitrectomy,PPV)聯合內界膜剝除術,解除玻璃體視網膜的牽拉,清楚玻璃體內的各種炎癥因子,從而起到緩解黃斑水腫的作用。

曾苗等[38]對24只難治性糖尿病黃斑水腫患眼進行玻璃體切除聯合內界膜剝除及視網膜下注射平衡鹽溶液,觀察6個月后發現治療后視力明顯提高,黃斑水腫消退。蘇銳鋒等[39]對60例難治性DME回顧性研究,聯合組采用玻璃體切除(PPV)聯合內界膜剝除,對照組單純行玻璃體切除,術后6個月時發現聯合組在提高視力、提高黃斑視網膜敏感度、降低CMT等方面由于對照組。李秀娟等[40]對80例患者研究發現,玻璃體注藥聯合玻璃體切除、內界膜剝除可以有效改善難治性DME患者的病情。Hisanori等[41]對30例難治性DME患者采用囊樣水腫切開聯合或不聯合纖維蛋白酶進行治療,隨訪1年,發現聯合治療組CMT由(565.6±198.7)μm下降至(300.3±99.0)μm,視力明顯改善。Sungsoon等[42]對39例43眼難治性DME的回顧性研究表明,進行玻璃體切除術聯合地塞米松,隨訪6月后發現視力由20/67提高至20/39,CMT由(478±122)μm降低至(314±90)μm。Young等[43]對22例難治性DME患者行玻璃體切除術聯合地塞米松植入劑,最后發現BCVA、CMT均得到良好的控制,其中16只眼(73%)的患者不需要再次治療。以上研究表明玻璃體切除術聯合不同的治療方式,對難治性DME患者有良好的小效果,但樣本量較小,缺乏臨床隨機隨機對照試驗,未來需要更多的研究繼續探索手術對難治性DME的治療效果。

五、聯合治療

目前更多研究發現一種治療方式效果欠佳,多種方式聯合可以達到較好的效果。Muhammad等[44]發現的玻璃體腔注射曲安奈德聯合貝伐單抗,可以改善難治性DME患者的視力及黃斑水腫情況。Samir等[45]采用玻璃體切除聯合內界膜剝除及視網膜下注射雷珠單抗,對19例難治性DME患者進行研究,6個月后隨訪發現CMT由(498.58±152.16)μm降至(365.74±120.12)μm。Morteza等將34例難治性DME患者隨機分成兩組,治療組予以玻璃體腔注射貝伐單抗聯合促紅細胞生成素,對照組單獨行玻璃體腔注射貝伐單抗,隨訪6個月后發現,兩組之間BCVA和CMT改善方面無統計學意義。

六、總結

綜上所述,雖然抗VEGF藥物對DME難治性患者良好的效果,但是高達50%患者ME持續存在或反復發生,大大降低了患者的生活質量,給患者及社會帶來巨大經濟負擔。隨著各種研究的不斷探索,已經有多種方法可以用來治療難治性DME,并且取得一定療效,不足的是缺乏多中心、大樣本、長時間的臨床隨機對照試驗,無統一的治療指南。相信在未來隨著對發病機制的不斷深入研究,嘗試更多的治療方式的對難治性DME的影響,在將來可以探索處出更佳的治療方案。