右美托咪定對AECOPD序貫通氣患者的膈肌功能及炎性反應的影響

龔志翔 歐陽麗芬 王 超 陳力穎 何青云

（江西省中西醫結合醫院重癥醫學科，江西 南昌 330006）

呼吸機治療技術和抗感染是治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）的核心[1]。多項研究表明，有創-無創序貫通氣（以下簡稱序貫通氣）可顯著提高AECOPD的撤機成功率[2-3]。但是，針對序貫通氣策略失敗的原因，尤其是序貫通氣中因“鎮靜不當”對機體的膈肌功能及炎性反應的影響的研究較少。右美托咪定（dexmedetomidine，DEX）是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，多項研究發現DEX不僅能有效鎮靜，抑制交感神經活性，還具有一定的抗炎作用[4]。本研究旨探討DEX對AECOPD序貫通氣患者膈肌功能及炎性反應的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022年2月25日至2022年11月30日在本院ICU病房診治的符合納入標準的AECOPD患者80例為研究對象。采用隨機配對方法將患者分為A組和B組。A組40例，男24例，女16例，年齡為（75.5±4.93）歲；B組39例（1例因資料不完整而中途退出），男25例，女14例，年齡為（76.2±5.34）歲。兩組患者或患者授權人簽署知情同意書。兩組患者基本資料無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。研究內容經醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①參照中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組2021年3月發布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》的診斷標準[5]，確診為AECOPD的患者。②患者入科時動脈血氣分析在靜息狀態、運動狀態呼吸空氣條件下，動脈血氧分壓（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）＜60 mm Hg，同時伴二氧化碳分壓（PaCO2）＞50 mm Hg，符合有創正壓通氣指征。③經有創通氣、抗感染等治療后出現肺部感染控制時間窗（pulmonary infection control window，PIC-W），行無創序貫通氣，具體表現如下。a.影像學浸潤明顯改善；b.痰液量及黏度明顯下降；c.至少有一種伴隨癥狀：體溫＜37.5 ℃，白細胞計數（2～10）×109/L或更低；d.呼吸機設置為PSV模式，支持水平為10～12 cm H2O。④患者年齡60～75周歲，患者或家屬了解研究內容，自愿加入本試驗，并簽訂《知情同意書》同意治療方案。⑤醫院醫學倫理委員會審查并通過本研究方案。排除標準：①GOLD分級1～2級，無呼吸衰竭患者。②由結核、真菌、腫瘤、矽肺、過敏等已知因素引起的慢性咳嗽喘息者，或具有特征病理表現的氣流受限疾病，如支氣管擴張癥、肺結核纖維化病變、肺囊性纖維化、彌漫性泛細支氣管炎以及閉塞性細支氣管炎等的患者。③合并心、腎、惡性腫瘤、造血系統等嚴重原發性疾病。④未簽訂知情同意書者。⑤不愿意提供病史資料或資料不完整的患者。⑥過敏體質或對本治療藥物過敏者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 兩組患者均采用序貫通氣、抗炎、化痰及營養支持等常規治療方案。A組鎮靜鎮痛方案：咪達唑侖注射液、注射用鹽酸瑞芬太尼。咪達唑侖注射液予0.03～0.1 mg/（kg·h）持續靜脈泵注；注射用鹽酸瑞芬太尼予0.5 μg/kg靜脈泵注，10 min后以0.5～1.5 μg/（kg·h）的維持劑量持續泵入。B組在A組的基礎上，加用鹽酸右美托咪啶注射液，予0.5 μg/kg靜脈泵注，10 min內泵注結束，再以0.2～0.7 μg/（kg·h）的維持劑量持續泵入。有創通氣階段維持RASS評分（Richmond躁動-鎮靜量表）在-2～0分，CPOT評分（重癥監護患者疼痛評估）0～2分；序貫無創通氣階段，維持RASS評分在-1～1分，CPOT評分0～2分。咪達唑侖注射液、注射用瑞芬太尼購自宜昌人福藥業，鹽酸右美托咪啶注射液購自江蘇恒瑞藥業。

1.3.2 觀察指標及觀察節點 ①一般性指標：平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、急性生理與慢性健康評分（APACHEⅡ評分）、臨床肺部感染評分（clinical pulmonary infection score，CPIS）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（C reactive protein，CRP）、動脈血二氧化碳分壓（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、PaO2和氧合指數（PaO2/FiO2，P/F）。②炎性指標：白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。③監測膈肌功能：膈肌移動度（diaphragmatic excursion，DE）、膈肌增厚率（diaphragm thickening rate，DTF）。④預后評估：拔管再插管例數、機械通氣時間、譫妄發生率。觀察節點：T1（有創通氣第1天），T2（有創通氣結束前1小時），T3（無創通氣開始第1天），T4（無創通氣結束后24小時），T5（脫機后72小時）。在觀察點，APACHEⅡ評分、MAP、HR和CPIS由課題組專人評估、記錄，取當日3次評估平均值。

1.3.3 儀器和方法 次日清晨抽取橈動脈血1 mL和空腹靜脈血4 mL待檢。血氣分析儀采用干化學法（深圳理邦，型號EDAN i15A），全自動化學發光法（深圳愛康全自動化學發光法儀，型號CLIA-mate）檢測IL-6、TNF-α，采用干式熒光免疫法（杭州中泰干式熒光免疫分析儀，型號AFIAS-50）檢測CRP。

1.3.4 膈肌功能評估 患者取平臥位，測量部位以右側膈肌為主，將超聲探頭置于鎖骨中線與腋前線之間的前胸壁肋間隙，在B型超聲中可見高回聲的胸膜層、無回聲的膈肌層及高回聲的腹膜層，膈肌顯示在肺臟與肝臟之間（右側），測量所得胸膜與腹膜之間的距離即為膈肌厚度。選擇M型超聲，將采樣線垂直于膈肌，可以記錄膈肌移動度。膈肌增厚率的計算公式為膈肌增厚率＝[吸氣末膈肌厚度-呼氣末膈肌厚度]/呼氣末膈肌厚度×100%。第一次取數據后在皮膚表面做定位標記，取3次測定的平均值。

1.4 統計學方法 采用SPSS24.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用（）表示，組間比較使用t檢驗、單因素方差檢驗。計數資料用率（%）表示，組間比較使用卡方（χ2）檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般性指標 T1～T5時，同時間節點組間比較，兩組的APACHEⅡ評分、P/F、PaCO2、PaO2和CPIS均無顯著性差異（P＞0.05）；T1時，兩組的MAP、HR無顯著性差異（P＞0.05），T2～T5時，同時間節點B組的MAP、HR較A組明顯降低（aP＜0.05或bP＜0.01）。T1～T5時，同組內比較，A組或B組的APACHEⅡ評分、MAP、HR、P/F、PaCO2、PaO2和CPIS，均有顯著性差異（cP＜0.01）。見表1。

表1 兩組一般性指標水平（）

表1 兩組一般性指標水平（）

注：同時間節點，兩組間比較aP＜0.05，bP＜0.01；不同時間節點，同組內比較cP＜0.01。

2.2 炎性相關指標 T1時，兩組的CRP、PCT、IL-6、TNF-α無顯著性差異（P＞0.05）；T2～T5時，同時間節點組間比較，兩組的CRP、PCT、IL-6、TNF-α均有顯著性差異（aP＜0.05或bP＜0.01）。T1～T5時，同組內比較，A組或B組的CRP、PCT、IL-6、TNF-α均有顯著性差異（cP＜0.01）。見表2。

表2 兩組炎性介質、免疫相關指標水平（）

表2 兩組炎性介質、免疫相關指標水平（）

注：同時間節點，兩組間比較aP＜0.05或bP＜0.01；同組內比較cP＜0.01。

2.3 膈肌功能 T1、T2時，同時間節點組間比較，兩組的膈肌移動度和膈肌增厚率無顯著性差異（P＞0.05）；T3～T5時，兩組的膈肌移動度和膈肌增厚率有顯著性差異（aP＜0.05或bP＜0.01）。T1～T5時，同組內比較，A組或B組的膈肌移動度和膈肌增厚率，均有顯著性差異（cP＜0.01）。見表3。

表3 兩組膈肌功能（）

表3 兩組膈肌功能（）

注：同時間節點，組間比較a P＜0.05或bP＜0.01；組內比較cP＜0.01。

2.4 預后評估 治療后，兩組拔管再插管率無顯著性差異（P＞0.05）；B組在機械通氣時間、譫妄發生率少于A組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組拔管再插管率、機械通氣時間、譫妄發生率

3 討論

序貫通氣是AECOPD轉危為安的重要通氣策略，把握好肺部感染控制時間窗，將其作為有創-無創通氣的切換點，可有效維持患者的通氣功能，緩解呼吸肌疲勞，還減少院內感染。經治療，本研究中兩組的P/F、PaCO2、PaO2等氧合指標均明顯改善（P＜0.01），APACHEⅡ評分和CPIS下降（P＜0.01），說明序貫通氣策略十分奏效。但機械通氣狀態下患者機體仍處于嚴重的應激反應，肺部感染控制不佳，咳嗽能力下降，痰液引流不暢，呼吸機誘導的膈肌損傷（ventilator-induced diaphragmatic damage，VIDD），仍是導致脫機失敗的主要因素[6-7]。此外，PCT、CRP、白細胞介素家族、TNF-α等炎性因子介導的局部以及全身炎性反應，參與氣道重塑，與AECOPD發生、發展有密切相關[8-9]。

目前多項研究提示DEX可影響相關炎性因子的表達，對肺、膈肌功能等起到保護作用[10-13]，在前人研究的基礎上，本研究的重點是觀察DEX對AECOPD患者序貫通氣策略下的膈肌功能及炎性反應的影響。本研究結果顯示，T2～T5時B組的CRP、PCT、IL-6、TNF-α較A組明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），說明加用DEX明顯減輕了患者機體的炎性反應的影響，減輕細胞毒性反應。在膈肌功能（膈肌移動度、膈肌增厚率）上，T3～T5時，B組改善程度較A組更優（P＜0.05或P＜0.01），且B組的機械通氣時間短于A組（P＜0.05），譫妄發生率明顯低于A組（P＜0.05），提示DEX明顯減輕了序貫通氣對患者膈肌功能的影響，縮短了機械通氣時間，改善了患者預后。

DEX對患者肺保護機制尚不清楚，一般歸納為3點：①DEX具有抗炎、抗氧化應激作用。DEX阻斷級聯反應抑制炎性反應，降低炎性因子白細胞介素類、TNF-α等的釋放，減輕細胞凋亡；DEX通過激活交感-腎上腺髓質系統，抑制中樞交感神經釋放興奮遞質，減輕氧化應激反應，調控體內免疫系統。研究表明，圍手術期輸注DEX可抑制腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質醇的釋放，IL-6、TNF-α和CRP，CD4+/CD8+下降，減輕圍手術期應激和炎性反應，保護手術患者的免疫功能[14]。②DEX能激活多個信號通路實現肺保護，如PI3K/AKT通路、蛋白激酶C/血紅素加氧酶-1（PKC-ɑ/HO-1）通路等。研究發現DEX通過高遷移率族蛋白B1（HMGB1）介導的TLR4/NF-κB和PI3K/Akt/mTOR通路對脂多糖（LPS）誘導的急性肺損傷實現保護作用[15]；Liang等[16]研究用無創血管鉗夾住大鼠左肺門建立肺缺血模型，DEX預先給藥后大鼠肺組織缺氧誘導因子（HIF-1a）、磷酸化蛋白激酶（p-Akt）、第三型硫胱胺酸蛋白酶（Caspase-3）和第九型硫胱胺酸蛋白酶（Caspase-9）的mRNA表達明顯降低，提示DEX通過激活PI3K/Akt通路減輕大鼠肺缺血-再灌注損傷。DEX可激活PKC-α/HO-1通路調節線粒體融合和分裂，從而減輕內毒素誘導的急性肺損傷[17]。③DEX通過激動血管平滑肌上α2受體，增強缺氧性肺血管收縮，改善肺氧合能力[18]。目前尚無針對膈肌功能狀態進行評價的特異性指標，床旁超聲評估膈肌功能是臨床重要工具。測量吸氣末與呼吸末時膈肌厚度變化計算出膈肌增厚率，是反映膈肌收縮效能的可靠指標，膈肌增厚率大于30%預測機械通氣患者脫機成功具有最佳的敏感度與特異度[19-20]。DEX對膈肌功能保護的具體機制尚不明確，推測它仍是通過減少機體器官的炎性反應，激活保護細胞免受損傷的抗凋亡信號通路來發揮作用[21]。

當然，DEX也存在相關藥物不良反應，對HR、MAP產生一定的影響，在T2～T5時，B組較A組HR、MAP明顯下降（P＜0.01），這是因為DEX抑制了機體的交感神經，這與類似研究結果一致[22]。

綜上所述，DEX明顯減輕了AECOPD序貫通氣患者機體應激反應，保護膈肌功能，減少譫妄發生，進一步縮短機械通氣時間，改善患者的預后，效果良好，值得臨床進行推廣。當然，本課題設計樣本量較小，且缺少DEX對膈肌功能分子機制的研究，后期仍需要進一步完善。