還原型谷胱甘肽治療肝臟疾病的藥理作用及臨床應用研究進展

陳鑫 李叢建

谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的一種含巰基和γ-酰胺鍵的三肽,分布于機體各器官中,在體內以還原型谷胱甘肽和氧化型谷胱甘肽(GSSG)兩種形式存在,還原型和氧化型谷胱甘肽的比值(GSH/ GSSG)常被用作細胞抗氧化能力或細胞毒性的評估因子［1］。其中還原型谷胱甘肽為主要存在狀態,約占95%,其是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基也是磷酸丙糖脫氫酶和乙二醛酶的輔酶,參與體內糖代謝和三羧酸循環,能激活如巰基(-SH)酶-輔酶等多種酶的活性,從而影響體內糖類、蛋白質及脂肪的代謝［2-6］。有研究顯示,還原型谷胱甘肽可用于預防和治療肝、腎損傷及癌癥患者化療后恢復。本文針對國內外學者對還原型谷胱甘肽在肝臟疾病治療中的應用進行綜述,以期為今后研究谷胱甘肽在肝臟疾病中的治療提供參考。

1 谷胱甘肽的結構及藥理作用

還原型谷胱甘肽,化學名稱為N-(N-L-γ-谷氨?；?L-半胱氨?；?甘氨酸,分子式為C10H17N3O6S。還原型谷胱甘肽由甘氨酸、谷氨酸和半胱氨酸通過肽鍵相連而成。在肝臟中合成數量最多,并廣泛分布于人體各組織。

1.1 抗氧化作用 還原型谷胱甘肽具有兩個主要功能性結構：γ-谷氨酰鍵和巰基基團,具有很強的供電子或質子氫的能力［7］。其可將羥自由基等活性氧分子轉化為惰性產物,從而降低代謝清除難度。反應后的谷胱甘肽可通過還原型輔酶Ⅱ(NADPH)還原為還原型谷胱甘肽［8］。還原型谷胱甘肽通過降低活性氧分子的產生和提高活性氧的清除能力來降低細胞內的活性氧水平,從而保證細胞各種功能正常進行［9-11］。還原型谷胱甘肽可通過清除自由基、脂類過氧化物,提高抗氧化物酶活性修復肝功能異常。

1.2 維持細胞膜穩定性 還原型谷胱甘肽可保護細胞膜巰基蛋白質和酶不被氧化。還原型谷胱甘肽可通過過氧化物酶清除對細胞膜具有損害的脂類過氧化物,從而降低細胞膜的損傷,維持細胞膜完整［12,13］。還原型谷胱甘肽降解產物甘氨酸可阻止細胞膜通透性的改變,防止物質進出規律的更改,維持細胞膜的穩定。因此在病毒性肝炎的治療過程中,與抗病毒藥物聯用,可抑制病毒活性,也可以降低肝細胞氧化應激,保護肝細胞［14］。

2 還原型谷胱甘肽治療肝臟疾病的臨床應用

2.1 藥物性肝損傷(DILI) 藥物性肝損傷是指各類化學藥物、中藥制劑、保健品等藥物在治療過程中,肝臟由于藥物的毒性損害或對藥物的過敏反應引發的肝細胞壞死、肝硬化、并發性肝炎疾病,也稱為藥物性肝炎。

近年來,藥物性肝損傷發病率逐年呈升高趨勢,臨床上治療藥物性肝損傷主要為停用可致肝損傷藥物,加用護肝保肝藥物。孫玉明等［15］應用還原型谷胱甘肽聯合舒肝寧注射液治療藥物性肝損傷患者,結果顯示,聯合藥物治療比單獨使用還原型谷胱甘肽總有效率提高17.5%,治療后患者的臨床癥狀和肝臟生理指標都有所改善,丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、血清總膽紅素(TBil)較治療前均有顯著下降,差異具有統計學意義 (P＜0.05),且無明顯不良反應。譚華文［16］應用還原型谷胱甘肽聯合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療藥物性肝病,結果顯示,血清TBil、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、ALT、ALP、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)以及總膽汁酸(TBA)明顯降低。多烯磷脂酰膽堿可促進肝臟細胞再生,抑制自由基,并具有明顯的消炎作用,與還原型谷胱甘肽聯用可減少肝細胞損傷,有效提高藥物性肝病的治愈率；高金華［17］觀察還原型谷胱甘肽對藥物性肝損害的療效,將114 例患者隨機分為兩組,對照組患者給予維生素C、復方甘草酸苷、天冬氨酸鳥氨酸等治療,觀察組在此基礎上加用還原型谷胱甘肽治療。結果顯示,治療后與對照組比較臨床治療總有效率增加了15.8%,肝功能指標含量測定也呈顯著下降趨勢；康繼根等［18］應用還原型谷胱甘肽與異甘草酸鎂聯用治療化療藥物肝損傷患者46 例,對照組患者予以還原型谷胱甘肽治療,試驗組予以還原型谷胱甘肽聯合異甘草酸鎂治療。經治療后,兩組患者ALT、AST 和TBil 均有一定程度下降,且試驗組保肝治療效率顯著高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。郭曉楠等［19］利用異甘草酸鎂聯合還原型谷胱甘肽治療口服特比萘酚致藥物性肝損傷,結果顯示兩者聯用治療總有效率為93.55%,較單獨采用異甘草酸鎂治療(總有效率為70.97%)和還原型谷胱甘肽治療(總有效率為74.19%)具有顯著差異,且聯用治療后患者的ALT 和AST 較單獨使用有明顯下降,差異具有統計學意義(P＜0.05)。研究使用還原型谷胱甘肽對肝損傷治療有較明顯療效［20,21］。還原型谷胱甘肽對部分外源性毒性物質進行解毒,異甘草酸鎂可通過抗脂質過氧化,抑制NO 自由基生成從而提高細胞膜穩定性,保護肝細胞膜,兩者連用協同改善肝功能。

2.2 酒精性肝病(ALD) 酒精性肝病是由于長期過量飲酒所致的肝臟疾病?；疾〕跗诒憩F為脂肪肝,進而發展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。酒精性肝病的發病機制主要由酒精的直接和間接毒性導致細胞因子釋放、免疫損傷以及氧化應激等引起肝臟損傷。其中氧化應激起關鍵作用,氧化應激產生大量自由基使機體抗氧化體系的抵御能力降低,并通過Fas 配體誘導細胞凋亡,從而造成肝損傷。

丁彬彬［22］研究還原型谷胱甘肽針劑對酒精性肝病治療患者92 例,對照組給予維生素C、門冬氨酸鉀鎂以及甘利欣,觀察組在此基礎上聯用還原型谷胱甘肽針劑,治療4 周。結果顯示觀察組臨床總改善率為97.83%,對照組為80.43%,治療后ALT、TBil、AST 和GGT 均有明顯下降。黃麗麗等［23］應用異甘草酸鎂聯合還原型谷胱甘肽治療酒精性肝病患者48 例,對照組給予常規治療+異甘草酸鎂,觀察組在此基礎上添加還原型谷胱甘肽,治療2 周,結果顯示觀察組總有效率為95.8%,對照組總有效率為66.7%,且治療后TBil、ALT、AST 顯著下降,差異具有統計學意(P＜0.05)。陳康［24］應用多烯磷脂酰膽堿聯合還原型谷胱甘肽對120 例酒精性肝病患者進行2 個月治療,對照組給予多烯磷脂酰膽堿進行治療,觀察組給予多烯磷脂酰膽堿與還原型谷胱甘肽聯用。治療后,觀察組總有效率高于對照組,且觀察組AST、ALT、GGT 和TBil 顯著低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。趙家海［25］應用還原型谷胱甘肽聯用復方甘草酸苷治療酒精性肝病患者,總有效率為94%,肝功能指標得到了顯著改善。復方甘草酸苷具有抗炎、滅活病毒、調節免疫功能等作用,還原型谷胱甘肽具有清除超氧離子和其他自由基的功能,其通過轉甲基,轉乙基,增加膽酸代謝,促進胃腸道吸收脂肪和脂溶性維生素,加快自由基排泄,減少肝細胞的損害［26］。兩者聯用不僅提高了治療有效性,還可以提高安全性。

2.3 病毒性肝病 病毒性肝病是由不同類型噬肝病毒感染引起的肝損傷疾病,具有較強傳染性?；颊甙l病后可產生肝臟炎癥,隨病程發展可分為急性肝炎、慢性肝炎和重癥肝炎,嚴重者可致肝昏迷、肝衰竭。病毒性肝病的致病機制主要由于病毒感染和自身免疫能力降低等引起。

多項研究顯示［27-29］,在常規治療基礎上添加還原型谷胱甘肽聯合治療病毒性肝炎患者,可有效提高治療總有效率,且聯合治療對比常規治療,患者的TBA、AST、ALT 和TBil 數值均有所降低,差異具有統計學意義 (P＜0.05)?；颊邜盒膰I吐、腹脹、食欲不振等臨床癥狀均有不同程度緩解。鄧洪菊［30］采用甘草酸二銨與還原型谷胱甘肽聯合治療甲型病毒性肝病患者,結果顯示聯合治療后患者的ALT、TBil、AST 均有所降低。李姣［31］分析甘草酸二銨聯合還原型谷胱甘肽治療乙型肝炎患者,結果顯示兩者聯用對比單獨使用甘草酸二銨治療,ALT、TBA、TBil 均有顯著降低,可顯著提高臨床療效。甘草酸二銨具有抗氧化,抗感染,保肝作用,且可抑制肝纖維化、肝細胞壞死等現象。與還原型谷胱甘肽聯用,提高治療效果,降低復發率及不良反應。有學者［32,33］探討了拉米夫定聯合還原型谷胱甘肽治療乙型病毒性肝炎患者,結果表明,兩者聯用可降低TBil、轉化生長因子-β1、透明質酸酶等含量,對改善肝功能起到良好作用。劉洪明［34］探討丹參注射液聯合還原型谷胱甘肽對妊娠婦女病毒性肝炎患者治療顯示,聯合治療對患者乏力、便溏、腹脹、肝區疼痛等臨床癥狀有所改善,且治療期間未發生明顯不良反應。袁學華等［35］探討多烯磷脂酰膽堿聯合還原型谷胱甘肽治療中晚期慢性乙型肝炎妊娠患者,結果顯示,兩者聯用治療與對照組(采用三磷腺苷、輔酶A、肌酐)相比,治療總有效率有明顯提升,且ALT、TBil、AST 水平均有顯著降低。

3 小結

還原型谷胱甘肽作為一種重要的細胞代謝調節劑和抗氧化劑,具有清除人體有害自由基和過氧化物,可降低機體氧化應激,促進機體排毒解毒,調節免疫力等作用。臨床上廣泛應用于肝臟、胰腺、腎臟等疾病的治療和輔助治療。隨著對還原型谷胱甘肽的不斷研究,其應用范圍也在不斷的擴大,但作用機制還有待于進一步研究。