急性冠脈綜合征患者血清sFRP-1、sFRP-5水平與冠狀動脈病變程度及PCI術后預后的關系研究

高麗華，權慧娟，郭曉寧，高凡，王獻忠

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是由動脈粥樣硬化斑塊破裂，導致血栓形成及血管阻塞所引起[1]。有研究報道，冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化斑塊破裂后體內炎性反應增強，可引發主要不良心血管事件（MACE）[2]。斑塊形成后，炎癥細胞（如巨噬細胞等）募集于斑塊處，分泌大量促炎因子，誘導斑塊纖維帽變薄、斑塊內出血、斑塊不穩定，進而造成血管阻塞[3]。早期監測炎性指標的水平變化，可為臨床制定診療提供參考。分泌型卷曲相關蛋白1（sFRP-1），分泌型卷曲相關蛋白5（sFRP-5）是分泌型卷曲相關蛋白家族成員，是新型抗炎因子，可通過抑制果蠅無翅/整合素（Wnt）信號轉導，在機體中發揮抗炎作用[4,5]。張秀金等[6]研究顯示，預后不良的急性ST段抬高型心肌梗死患者血清sFRP-5水平較低，表明sFRP-5可預測患者預后不良。鑒于此，本研究分析血清sFRP-1、sFRP-5水平與ACS患者冠脈病變程度及經皮冠脈介入治療（PCI）術后MACE的關系，以期為ACS患者預后改善提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入2019年1月至2021年1月于邯鄲市第一醫院行PCI的患者186例，PCI指征嚴格按照《中國經皮冠狀動脈介入治療指南（2012）》[7]。收集所有患者性別、年齡、體質指數（BMI）、高血壓、糖尿病及吸煙史。納入標準：①初次確診，冠脈造影顯示冠脈至少一支主要分支管腔直徑狹窄[8]，既往無PCI史或冠脈搭橋手術史；②入院后行臨床常規檢測；③術后接受抗血小板藥物治療；④所有患者術前均口服阿司匹林300 mg，替格瑞洛180 mg或氯吡格雷300 mg。排除標準：①惡性腫瘤、中重度肝、腎功能損傷患者、血液系統疾病患者；②急慢性炎癥性疾病、過敏性疾病患者；③風濕性心臟病、心臟瓣膜病、免疫性疾病者；④心功能Ⅵ級患者。本研究受試者均簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 ACS分組冠脈狹窄程度積分（Gensini評分）可評估ACS患者術前冠脈病變程度[9]，用評分評估每支血管病變程度，分別計分：≤25%為1分，26%~50%為2分，51%~75%為4分，76%~90%為8分，91%~99%為16分，100%狹窄為32分。每支血管病變程度評分乘以不同系數，左主干、左前降支近段、中段、遠段分別乘以系數5、2.5、1.5、1，第一對角支、第二對角支分別乘以系數1、0.5，左回旋支近段、左回旋中段病變、左遠段和后降支病變、左后側支病變分別乘以系數2.5、1.5、1、1、0.5，右冠近、中、遠段和后降支病變，乘以1。Gensini評分分值與冠脈病變程度呈正比。將ACS患者Gensini評分＜50分患者歸入輕度組（85例）、Gensini評分50~90分患者歸入中度組（71例）、Gensini評分＞90分患者歸入重度組（30例）。

1.3 方法

1.3.1 樣本采集所有患者PCI術后次日清晨空腹時采集靜脈血7 ml，3500 r/min離心10 min，留上清液存放于-80℃冰箱中，待測。

1.3.2 血清sFRP-1、sFRP-5水平檢測采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清sFRP-1、sFRP-5水平，按照sFRP-1、sFRP-5 ELISA試劑盒（北京智杰方遠科技有限公司、武漢菲恩生物科技股份有限公司）說明書操作。

1.3.3 生化指標檢測采用全自動生化分析儀檢測PCI術前總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，采用ELISA法檢測PCI術前C反應蛋白（CRP）水平。

1.4 隨訪PCI術后對ACS患者行為期1年的隨訪，截止時間2022年1月。發生MACE患者歸入預后不良組（42例），其余患者歸入預后良好組（144例）。MACE：心絞痛再發生、心力衰竭、急性心肌梗死、支架內血管再狹窄或重建、心源性休克。

1.5 統計學分析采用軟件SPSS 21.0進行數據分析，計數資料用例數（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態分布，以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間有差異進一步采用SNK-Q檢驗法；受試者工作特征（ROC）曲線評價血清sFRP-1、sFRP-5水平對ACS患者預后不良的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同冠脈病變程度ACS患者血清sFRP-1、sFRP-5水平比較輕度組、中度組及重度組血清sFRP-1、sFRP-5水平依次顯著降低（P＜0.05），表1。

表1 不同冠脈病變程度ACS患者血清sFRP-1、sFRP-5水平比較

2.2 預后良好組、預后不良組臨床資料比較預后良好組和預后不良組在性別、年齡、BMI、高血壓、糖尿病、吸煙史、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、Scr、BUN相比，差異均無統計學意義（P＞0.05）；與預后良好組相比，預后不良組cTnI、CK-MB、CRP較高，差異均有統計學意義（P＜0.05），表2。

表2 不同冠脈病變程度ACS患者血清sFRP-1、sFRP-5水平比較

2.3 不同預后ACS患者血清sFRP-1、sFRP-5水平比較與預后良好組相比，預后不良組血清sFRP-1、sFRP-5水平較低（P＜0.05），表3。

表3 不同預后ACS患者血清sFRP-1、sFRP-5水平比較

2.4 血清sFRP-1、sFRP-5對ACS患者預后不良的預測價值分析ROC曲線評價血清sFRP-1、sFRP-5水平對ACS患者預后不良的預測價值。結果顯示，sFRP-1、sFRP-5預測ACS患者預后不良的曲線下面積（AUC）分別為0.833（95%CI：0.749~0.918）、0.888（95%CI：0.826~0.950），其敏感度分別為92.40%、89.60%；特異性分別為73.80%、85.70%，截斷值分別為11.31 ng/ml、16.24 ng/ml；sFRP-1聯合sFRP-5預測ACS患者預后不良的AUC為0.898（95%CI：0.840~0.956），其敏感度為83.30%，特異性為93.10%，其中二者聯合預測的AUC值高于sFRP-1單獨預測的AUC值（Z=1.799，P＜0.05），而二者聯合預測的AUC值稍高于sFRP-5單獨預測的AUC值，但差異無統計學意義（Z=1.084，P＞0.05），（圖1）。

圖1 血清sFRP-1、sFRP-5對ACS患者預后不良的預測價值分析

3 討論

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是急性冠脈綜合征（ACS）患者臨床治療的優選方式，可迅速救治心肌壞死的患者，但PCI術中可能增強炎癥反應，造成支架內血栓形成，導致支架內再狹窄等主要不良心血管事件（MACE）發生[10]。本研究中ACS患者術后1年內MACE的發生率為23%，與許宏磊等[11]研究的預后不良率一致。

ACS的病理變化與動脈粥樣硬化不穩定斑塊破裂有關，動脈粥樣硬化是一種血管壁慢性炎癥性疾病，在動脈粥樣硬化斑塊形成、破裂過程中均有大量炎癥因子參與其中[12]。分泌型卷曲相關蛋白1（sFRP-1）、分泌型卷曲相關蛋白5（sFRP-5）是Wnt信號通路的拮抗劑，二者可通過抑制Wnt信號通路在不同疾病中發揮抑制炎癥的作用[13]。Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路在正常成人心臟中處于靜止狀態，在發生心肌梗死后通路被激活，并促使心臟纖維化[14]。Wnt信號通路還可直接參與動脈粥樣硬化過程，可通過調節血管平滑肌細胞的增殖和凋亡影響動脈粥樣硬化斑塊穩定性[15]。Liu等[16]研究證實，抑制Wnt/β-catenin信號通路可減輕心肌纖維化和心肌重塑，而sFRP-1作為Wnt/β-catenin信號通路抑制劑，其高表達可改善心肌梗死后心肌纖維化，預防心肌重塑。季偉琴等[17]研究顯示，血清sFRP-1在糖尿病腎病患者中呈低表達，并促進腎纖維化。sFRP-5表達于脂肪組織、肌肉組織等細胞中，也表達于心肌細胞中，具有抑制炎性損傷，減輕肥胖、延緩糖尿病進展作用[18]。而炎癥反應、糖尿病是冠狀動脈粥樣硬化的重要病理基礎[19]。有研究顯示，sFRP-5可能通過兩種方式對機體發揮保護心肌機制，一種是抑制心肌成纖維細胞活化而抑制纖維細胞中膠原蛋白等的表達，改善心肌梗死后心肌纖維化[20]；另一種是sFRP-5通過抑制Wnt信號通路活化而增強蛋白酶的表達來改善心肌炎癥及纖維化[21]。本研究發現，輕度組、中度組、重度組血清sFRP-1、sFRP-5水平依次顯著降低，提示sFRP-1、sFRP-5水平降低可能參與動脈病變過程，二者水平降低可能與動脈病變程度增加有關。魏華等[22]研究顯示，sFRP-5水平降低參與冠狀動脈支架植入術后再狹窄發生，并對預測支架植入術后再狹窄有價值。本研究發現，預后不良組血清sFRP-1、sFRP-5水平明顯低于預后良好組，sFRP-1聯合sFRP-5預測ACS患者預后不良的AUC為0.898，其敏感度為83.30%，特異性為93.10%，優于sFRP-1單獨的預測價值，提示sFRP-1、sFRP-5對ACS患者預后不良具有一定的預測價值。ACS患者PCI術后需警惕血清sFRP-1、sFRP-5水平變化，對于血清sFRP-1、sFRP-5水平明顯降低的患者，可采取措施以預防MACE發生，從而降低MACE發生率。

綜上所述，ACS患者血清sFRP-1、sFRP-5水平隨冠脈病變程度增加呈降低趨勢，二者對ACS患者MACE具有較好的預測價值，值得臨床上進一步研究。但sFRP-1、sFRP-5在ACS中的作用機制在本研究中尚未探究，后續仍需進一步探索。