PCI術后合并急性胃黏膜出血的抗血小板方案療效評價

楊東紅，劉茗，薛劍，許愛斌

阿司匹林是目前經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后雙聯抗血小板治療（DAPT）的基礎。其通過不可逆的抑制血小板功能來降低支架血栓的形成風險，但同時也增加了出血的風險，特別是胃腸道出血。有研究表明阿司匹林導致的胃腸道出血的發生率較安慰組增加70%，因此如何調整抗栓治療方案是目前心內科和消化科醫生共同面對的難題。

替格瑞洛是近年來上市的一種新型抗血小板聚集藥物。PLATO研究顯示替格瑞洛的抗栓療效明顯優于氯吡格雷[1]，目前被國內外多個指南列于一線推薦。2018年發表的GLOBAL LEADERS研究結果提示[2]，短期DAPT后長期單藥應用替格瑞洛抗血小板治療在臨床上是可行且安全的PCI術后抗栓治療方案。TWILIGHT試驗[3]再次證實，在出血或者缺血高危的PCI患者中，單用替格瑞洛比常規雙抗治療方案更能減少臨床相關出血，而不會增加死亡、心臟病發作或卒中的風險。PCI術后合并消化道出血的患者是再次出血的高危人群，對于這部分人群，單藥替格瑞洛抗栓治療是否能優于常規阿司匹林聯合氯吡格雷抗栓治療方案，在國內外尚未見報道。本研究首次將單藥替格瑞洛用于PCI術后合并急性胃粘膜出血的冠心病患者的抗栓治療，討論PCI術后合并急性胃粘膜出血后不同抗血小板治療方案的療效評價。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年11月至2019年8月于廊坊市人民醫院消化科門診及心內科就診的PCI術后6個月內合并消化道出血患者，入院5 d內完成胃鏡檢查，以明確診斷為急性胃粘膜病變的患者為研究對象，確保鏡下無活動性出血，必要時給予內鏡下止血治療。入選標準：①所有患者均為PCI術后6個月內，且按醫囑能夠規律抗血小板治療者；②發生嘔血或黑便的患者，經臨床判斷符合上消化道出血診斷標準；③無嘔血、黑便，僅為便隱血試驗陽性患者，均通過內鏡檢查確診急性胃粘膜病變所致上消化道出血。

1.2 方法入組患者隨機分為兩組，單藥替格瑞洛組（n=43），患者單用替格瑞洛（阿斯利康制藥有限公司）治療，90 mg 2/d，口服；常規雙抗組（n=50），阿司匹林（輝瑞制藥有限公司）100 mg 1/d，聯合硫酸氫氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司] 75 mg 1/d。所有患者入組前完善血常規、血生化、肌鈣蛋白、腦鈉肽、心電圖及超聲心動圖等檢查，均規律監測血壓、心率及心律等。

1.3 療效與安全性分析隨訪時間以治療后1個月、3個月、6個月、12個月為時間截點，比較兩組不同治療策略的患者之間主要不良心血管事件（MACE）的發生率。MACE事件包括心血管事件死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中等。同時記錄各種出血性事件，其中出血并發癥采用TIMI出血分級標準：①大量出血：顱內出血或臨床可見出血（包括影像學診斷），伴血紅蛋白降低≥50 g/L；②小出血：臨床可見出血（包括影像學診斷），伴血紅蛋白濃度下降30~50 g/L；③輕微出血：臨床可見出血（包括影像學診斷），血紅蛋白濃度下降＜30 g/L。

1.4 統計學分析應用SPSS 19.0軟件進行數據處理，統計數據采用正態分布檢驗，正態分布計量資料以均值±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本的t檢驗，非正態分布數據采用秩和檢驗；計數資料以例數（構成比）表示，兩組間比較采用Fisher檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入組病例基本資料比較本研究最終共入組93例冠心病PCI術后合并消化道出血的患者，將患者隨機分為單藥替格瑞洛組與常規雙抗組，兩組間性別、年齡、合并高血壓、糖尿病、吸煙史、飲酒史、PCI指征及累及血管等因素比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表1。

2.2 兩組間血小板抑制水平比較隨訪期間動態比較兩組間血小板聚集率，單藥替格瑞洛組ADP誘導的血小板聚集率顯著低于常規雙抗組（P＜0.05）。單藥替格瑞洛組花生四烯酸（AA）誘導的血小板聚集率有所下降。但常規雙抗組中AA誘導的血小板聚集率下降顯著低于單藥替格瑞洛組（P＜0.05），圖1。

圖1 兩組間血小板抑制水平的比較

2.3 兩組間MACE事件發生情況及出血事件發生比較兩組共93例患者隨訪12個月，均未出現MACE事件。單藥替格瑞洛組中有2例患者再次出現了符合定義的消化道出血事件，常規雙抗治療組中5例患者出現了消化道出血事件。根據隨訪出血事件KM曲線（圖2），單藥替格瑞洛組出血風險顯著低于常規雙抗組。對所有入組患者進行Cox回歸分析，結果表明，應用單藥替格瑞洛治療的患者出血事件的發生風險降低0.819（HR：0.819；95%CI：0.510~0.930），表2。

圖2 單藥替格瑞洛組與常規雙抗組間KM曲線比較

表2 出血危險因素Cox回歸分析

3 討論

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）以其安全性、微創性、簡易性的特點成為目前冠脈血運重建的主要治療手段。阿司匹林聯合氯吡格雷的常規雙聯抗血小板聚集方案是目前最常用的PCI術后抗栓治療方案[4]?？寡“逅幬镌跍p少心血管事件的同時也增加了消化道出血的風險，尤其對于消化道出血風險較高的患者。有關進行雙抗期間消化出血后的抗栓治療調整，臨床上尚無明確的指南與共識[5]。有建議指出，有明顯消化道出血或需住院治療的患者，可首先考慮停用阿司匹林，待病情穩定后盡快恢復抗血小板治療。阿司匹林屬于非甾體類抗炎藥，其能直接刺激和破壞消化道黏膜屏障；不僅如此，阿司匹林能抑制環氧化酶，減少前列環素的合成，從而減少胃黏膜血流量，抑制胃腸黏膜的修復。一項應用阿司匹林進行一級預防的66 000例人群的研究顯示，使用阿司匹林導致的胃腸道出血發生率較安慰劑組增加約70%（2.5% vs.1.4%）[7]。另一項薈萃分析顯示，接受PCI術后發生胃腸道出血患者的30 d和1年死亡率增加8倍[8]。因此，越來越多的臨床證據表明，對于消化道出血高危的患者，特別是服用阿司匹林后已經出血的患者，再次使用阿司匹林出現消化道出血的風險增高。

目前，降低PCI術后出血風險的策略主要有縮短雙聯抗血小板治療（DAPT）時間、降低雙抗劑量和以替格瑞洛為代表的單藥治療等三種，其中單藥替格瑞洛治療可能是一個重要的方向。替格瑞洛是一種較氯吡格雷更強的抗血小板藥物，其經胃腸道吸收后直接作用于血小板表面活化受體，對胃腸道黏膜無刺激和破壞。PLATO研究[1]證實替格瑞洛可顯著降低急性冠脈綜合征患者主要心血管事件發生率，改善患者預后，因此被多個指南推薦應用于急性冠脈綜合征和高危冠脈病變的抗栓治療。2018年發表的GLOBAL LEADERS研究[2]以替格瑞洛單藥治療的有效性作為主要終點，首次證明短期DAPT后替格瑞洛單藥治療可能是合理的。2019年9月發表的TWILIGHT試驗[3]證實，在出血或者缺血高危的患者中，進行冠脈介入治療后，單用替格瑞洛比替格瑞洛加阿司匹林治療能減少臨床相關出血，而不會增加死亡、心臟病發作或卒中的風險。本研究結果顯示，冠脈介入治療術后單藥替格瑞洛組的MACE發生率與DAPT組差異并無統計學意義，提示在冠脈介入治療術后6個月，替格瑞洛單藥抗血小板效果并非劣于DAPT。而替格瑞洛組較DAPT組出血風險減少（HR：0.819；95%CI：0.510~0.930）。結果提示，替格瑞洛單藥抗血小板治療其出血并發癥少于氯吡格雷聯合阿司匹林常規雙抗治療。

本研究入選了接受冠脈介入治療后服用雙聯抗血小板聚集藥物期間出現消化道出血的患者，胃鏡證實為急性胃黏膜病變出血。急性胃黏膜病變主要是以胃黏膜發生不同程度的糜爛、淺潰瘍和出血為主要特征的病變，其主要是由于藥物使用過量、藥物服用時間過長等引起[9]。因此，在這部分患者中，阿司匹林是其誘發引起消化道出血的最可能原因，因此，對這部分患者停用阿司匹林，單藥使用替格瑞洛抗血小板聚集可能是最佳的選擇替代方案。不僅如此，本研究中動態監測了血小板聚集試驗。透射光法血小板聚集試驗（LTA）在臨床上最為常用，被認為是評估血小板功能的“金標準”，可評估整體血小板的功能[10,11]。單藥替格瑞洛能顯著抑制ADP 誘導的血小板聚集率（8% vs.20%），同時對AA有的血小板的聚集率也有一定的抑制作用，其具體的藥理機制有待進一步的證實。

綜上所述，替格瑞洛作為在臨床上廣泛使用的強效抗血小板聚集藥物，其單藥應用可顯著降低PCI術后合并急性胃黏膜病變出血后患者再次臨床出血事件發生的風險。當然，本研究也存在明顯局限性，如研究入組的病例數較少，且隨訪時間較短，限制了統計結果的有效性和穩定性，其臨床價值有待更大規模的研究證實。