序貫局部封閉注射血管硬化劑和β 受體阻滯劑治療嬰幼兒皮膚血管瘤的臨床研究

劉飛，謝海清，方相，羅宏賓，陳明高

（1. 金華市人民醫院，浙江金華 321000；2. 杭州市上城區小營街道社區衛生服務中心，浙江杭州 310003；3.浙江省中醫院，浙江杭州 310003）

嬰幼兒皮膚血管瘤（Infantile hemangioma，IH）在嬰幼兒中的發病率在5%～10%左右[1]，是嬰幼兒中最常見的皮膚良性腫瘤之一。IH 有一定的生命周期，臨床分為增生期、穩定期、消退期和消退完成期。目前認為其發病機制主要與促血管生成因子、抑制血管生成因子等因素有關。雖然部分血管瘤有自行消退的趨勢，但在其增生期增長迅速，可能出現破潰、出血、壞死和感染等并發癥，在頭面部、關節等部位的血管瘤出現以上并發癥后可能繼發功能障礙、畸形進而影響美觀等[2]。如何處理血管瘤，特別是頭面部、關節部位，早期干預可以在控制血管瘤的同時兼顧美觀，保護周圍器官等功能，等待觀察策略更適合用于非美容部位、范圍局限、無并發癥、增生緩慢的患者。HI 臨床常用的治療方法概括起來包括：手術治療、物理治療和藥物治療3 大類。雖然方法很多，但沒有一種治療方法是適用于所有情況的。其中注射封閉是目前廣泛采用的一種治療方式。本研究選取金華市人民醫院和浙江省中醫院2018 年9 月—2019 年12 月收治的55 例IH患兒進行術后預防性治療并隨訪，觀察患兒臨床療效的變化?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 選取2018 年9 月—2019 年12 月金華市人民醫院和浙江省中醫院收治的55 例IH患者為研究對象。按照門診序號奇偶抽樣的方法將患兒分為對照組（27 例）與觀察組（28 例）。對照組：男性14 例，女性13 例；年齡1～11 個月，平均（3.9±1.5）個月，按疾病類型分為淺表型。觀察組：男性15 例，女性13 例；年齡1～10 個月，平均（4.2±1.6）個月，按疾病類型分為淺表型。2 組性別、年齡、疾病類型等一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），有可比性。

1.1.2 納入標準 ①根據國際脈管畸形分類標準診斷為增生期淺表型IH，非黏膜部位；②年齡≤12個月；③有一定厚度的血管瘤面積（1～10 cm2），根據彩超確認病灶厚度2～6 mm；④未接受過其他任何治療。

1.1.3 排除標準 ①對相關藥物過敏；②患有哮喘、過敏性鼻炎、呼吸道疾病及先天性心臟??；③接受過其他方式的血管瘤治療；④中途自行聯合或改用激光等其他治療方案。

1.2 方法 術前、術后行彩超或磁共振（配合檢查者，可行磁共振檢查）檢查評估瘤體大小。對照組單純局部在數字減影血管造影（DSA）定位下或彩超定位下注射1%聚桂醇注射液（10 mL∶100 mg），采用封閉兩端血管，觀察至中間瘤體發白；觀察組方法同前，局部注射聚桂醇封閉兩端血管后，通過造影定位或彩超定位下選擇在封閉血管內注射美托洛爾（購于美國Sigma 公司），注射劑量根據病灶大小變化，由彩超定位評估血管瘤體積，按血管瘤體積0.2 mL/cm3注射1 mg/mL，總劑量一般不超過2 mg/kg，注射后觀察瘤體深暗紅略顯腫脹，瘤體注射后按壓10～20 min。治療后要求患兒家屬密切觀察病灶變化，每個月門診隨訪1 次，拍照并記錄病灶厚度、顏色及范圍，皮膚鏡下影像表現，同時記錄不良反應；每個月觀察記錄1 次，1 個月后殘留血管瘤繼續原方案治療，共觀察3 個月。

1.3 療效評價

1.3.1 療效評價及觀察指標 根據臨床觀察、B 超報告、治療前后照片、電話隨訪結果等的對比。方法一參照Achauer 等[3]的百分位數法評價體系（1997）：①治愈為末次注射后1 個月瘤體消失，無功能障礙；②好轉為末次注射后1 個月，瘤體縮小程度>25%；③無效為末次注射后1 個月瘤體縮小<25%。方法二參照國內外文獻[4-5]于皮膚鏡下觀察血管瘤圖像改變，主要有4 個類型：①彌漫性紅色為主要結構；②“鵝卵石樣”紅色外觀為主要結構；③膨大擴張血管為主要結構；④稀疏排列的紅色腔隙樣為主要結構。當血管瘤由①或②類型改變為③或④類型認為治療好轉?？傆行?治愈率+好轉率。

同時觀察有無血壓、心率變化，低血糖，腸道反應和哮喘發作等類似口服普萘洛爾引起的不良反應；以及注射聚桂醇引起腫脹、麻木、疼痛、色素改變、潰瘍壞死、感染、變態反應及瘢痕增生等。

1.3.2 影像學觀察 2 組治療前和治療后1 個月、2個月、3 個月通過彩超檢測瘤體內血管阻力系數、血流峰值、皮膚鏡下成像改變，本研究皮膚鏡采用北京德麥特公司皮膚鏡，放大25 倍觀察。

1.4 統計學分析 應用SPSS 19.0 統計軟件進行數據分析。計量資料均符合正態分布以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率明顯高于對照組（χ2=5.89，P＜0.05），見表1。

2.2 影像學結果比較 治療后對照組皮膚鏡下見血管成稀疏排列消退為主，見圖1A、B，觀察組皮膚鏡下見血管以密集排列融合為主，見圖1C、D。2 組統計見表2。

圖1 IH 患兒皮膚影像學改變

表2 皮膚鏡下的評價結果

2 組治療后不同時間點彩超檢查顯示隨時間延長阻力系數較治療前逐漸升高，血流峰值較治療前明顯降低，差異有統計學意義（均P＜0.05）；2 組同期阻力系數、血流峰值比較差異無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 2 組治療前后血流動力學指標比較（±s）

表3 2 組治療前后血流動力學指標比較（±s）

組別n 治療前治療后1 個月 治療后2 個月治療后3 個月觀察組0.40±0.100.50±0.130.55±0.20對照組0.39±0.120.49±0.100.53±0.21 28 27阻力系數血流峰值（mmHg·min/L）治療前治療后1 個月 治療后2 個月 治療后3 個月80.02±20.3569.19±19.5952.67±14.1535.17±14.34 79.78±19.9768.25±20.0556.66±13.8945.23±15.11 0.69±0.23 0.61±0.26

2.3 不良反應 2 組患者均有5 例血管瘤注射部位注射后1 周左右輕度糜爛，給予莫匹羅星軟膏外用數日后好轉。

3 討論

目前IH 的治療手術已非首選，以物理治療尤其是激光治療應用廣泛，但藥物局部治療也有自身特定優勢。臨床治療方案需要根據血管瘤的大小、部位、分型、發展階段等進行綜合考慮，從而最大限度減少不良反應，同時保留功能、改善外觀、減少疤痕的形成。藥物治療作為一種重要方法，系統性藥物治療適用于全身或大面積快速增殖、累及重要器官并伴有嚴重并發癥或危及生命的血管瘤。局部用藥可以避免全身系統性用藥的不良反應，比較適用于較小的局灶性病灶。

本研究藥物的選擇包括血管硬化劑和β 受體阻滯劑，硬化劑采用聚桂醇注射液，β 受體阻滯劑選擇美托洛爾注射液。（1）目前局部硬化療法是治療血管瘤一個相對簡單、有效、安全和經濟的方法。本研究中血管硬化劑采用的是聚桂醇注射液，其主要機制為：①促進血栓形成：破壞血管內皮細胞，促進血栓形成，阻塞血管[6]；②血管纖維化：通過產生血管及血管周圍炎，促進結締組織增生、纖維化，從而硬化血管，抑制血管再生；③麻醉效果：聚桂醇屬于醚類，在注射過程中會產生麻醉效果，減輕患者疼痛[7]；④不良反應?。鹤畛Ｒ姷牟l癥為治療后血管瘤即刻腫脹，數天可消退，基本不會出現全身性反應或嚴重局部變化，極少數患者會出現瘤體表面破潰現象，通過外用抗感染藥可修復潰瘍面。（2）β 受體阻滯劑對血管的作用機制主要有促進血管收縮、誘導血管內皮細胞凋亡同時抑制其再生兩方面作用。β-腎上腺素受體在增生期IH 血管內皮細胞中大量表達[8]，因此通過抑制血管瘤內β-腎上腺素受體可抑制血管瘤再生。同時有對照研究表明，普萘洛爾較類固醇激素臨床療效更加明顯，不良反應小[9]。Marqueling 等[10]也發現，在IH 的治療普萘洛爾優于強的松。因此，在治療血管瘤藥物選擇上β受體阻滯劑應該在激素之前。另外，也有研究顯示，普萘洛爾在治療已經度過增生期的血管瘤中也有顯著療效[11]，由此可見，β 受體阻滯劑在增殖期和非增殖期的血管瘤均可以選擇應用。然而系統性應用β 受體阻滯劑治療血管瘤數個月的過程中，需要嚴密監測心率和血壓，只能緩慢減量，以防心臟高敏反應，因此系統性用藥對IH 的治療仍然有其局限性[12]。噻嗎洛爾是一種局部非選擇性β 受體阻滯劑，用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液每日2 次，直接滴到血管瘤表面，部分患者安全有效[13]，但僅適合厚度較薄的血管瘤，且透皮吸收差，治療周期長。由此可見，β 受體阻滯劑雖然療效令人滿意，不良反應少，但系統性給藥存在治療周期長，監測繁瑣，患者及家屬依從性差的缺點；而局部用藥僅僅適用淺表血管瘤，難以透皮吸收到深部組織，并且療程長。因此，改進β 受體阻滯劑的使用方法和給藥方式顯得尤為必要。

張艷[13]研究表明，3 種β 受體阻滯劑美托洛爾、普萘洛爾、丁氧胺均可以抑制臍靜脈血管內皮細胞的增殖并誘導其凋亡，降低臍靜脈血管內皮細胞血管內皮生長因子（VEGF）的水平。徐仙赟等[14]研究表明美托洛爾、普萘洛爾、布托沙明3 種β 腎上腺素受體阻滯劑均可明顯降低血清中VEGF 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達。以上結果提示3 種β 腎上腺素受體阻滯劑可能通過調節VEGF 和TNF-α水平，從而抑制血管瘤的生長。但Torres-Pradilla等[15]研究表明，瘤內注射普萘洛爾對IH 治療雖然安全但無效。推測其原因在于普萘洛爾在血管內快速隨著血液循環流轉他處，難以長時間停留在局部誘導血管內皮細胞凋亡。既往血管瘤的局部注射治療，多采用單一方案或混合無序多點注射。本項目組也預試驗單獨注射β 受體阻滯劑美托洛爾5 例觀察3 個月發現無效，遂放棄單用β 受體阻滯劑作為對照組。

本研究采用血管硬化劑聯合β 受體阻滯劑序貫局部封閉注射治療血管瘤，即在DSA 或者彩超引導下先由血管硬化劑（聚桂醇）封閉局部血管，再在封閉的血管腔內注射β 受體阻滯劑（美托洛爾針劑），以利于其在瘤體內緩慢彌散，以達到持續療效，觀察能否減少局部注射次數和治療周期，彌補單一方案治療缺陷，降低患者疼痛指數及經濟負擔。本臨床研究表明，觀察組療效明顯優于對照組，并且在皮膚鏡下發現血管瘤增生期或者治療療效較差的呈緊密樣團塊狀，處于消退期或者治療效果較好的皮膚鏡下呈現疏松的腔隙或者線狀改變，由此可見皮膚鏡下影像觀察血管瘤療效有重要參考意義。