重復經顱磁刺激聯合膽堿酯酶抑制劑對阿爾茨海默病認知障礙的影響及機制

萬奇 鄧炎堯 郝婧雯 周穎 陳嬋娟

(長沙市第一醫院神經內科,湖南 長沙 410000)

阿爾茨海默病是一種以進行性腦部功能退減退和退化、日常生活能力損害為主的神經系統疾病〔1〕。臨床表現為認知、記憶功能下降及語言障礙、情感障礙等,對患者日常生活有著嚴重的不良影響,甚至會導致死亡〔2〕。近年來隨著老齡化進程的加劇,發病率也呈逐漸上升趨勢。目前針對本病治療仍以藥物為主,但治療效果不理想,如何有效的對本病進行治療已成為臨床重點的研究課題〔3〕。鹽酸多奈哌齊屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑,應用于輕中度的阿爾茨海默病的治療,是臨床常用藥,但單一用藥治療效果并不理想〔4〕。重復經顱磁刺激(rTMS)是一種神經功能調節技術,已廣泛應用于神經精神領域,具有操作便捷、無創、可靠安全的特點〔5〕。本研究中針對rTMS聯合膽堿酯酶抑制劑對阿爾茨海默病認知障礙患者進行治療,觀察該方案的臨床治療效果。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2020年4月至2021年5月長沙市第一醫院阿爾茨海默病認知障礙患者119例,隨機分為單純用藥組59例、聯合治療組各60例。單純用藥組男27例,女32例,年齡65～84歲,平均(74.5±7.6)歲;聯合組男29例,女31例,年齡65～85歲,平均(75.0±8.0)歲。兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)。本研究所有患者及家屬知情同意,并獲得醫院倫理委員會批準。納入標準:①符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版》(精神障礙分類)中有關阿爾茨海默病臨床診斷標準〔6〕;②臨床檢查和認知量表確定存在癡呆,存在不同程度認知功能損傷,且呈進行性惡化,確診為阿爾茨海默病伴認知功能障礙者;③近期未接受相關藥物治療者;④篩選時全部患者進行簡易精神狀態檢查(MMSE)測試〔7〕,得分12分≤MMSE評分≤24分。排除標準:①合并嚴重肝腎臟器功能及凝血功能異常者;②語言功能異常等無法配合者;③存在腦血管病史及顱內腫瘤者④對本研究藥物過敏者。

1.2治療方法 入組后,單純用藥組采用鹽酸多奈哌齊(陜西方舟制藥有限公司,H20030583)睡前口服治療,5 mg/次,1次/d,根據病情可酌情增加劑量至10 mg/次;聯合治療組在單純用藥組基礎上,采用rTMS儀(哈爾濱奧博醫療器械有限公司,黑械注準20142090038),患者取仰臥位,將刺激線圈相切與患者顱骨表面,中心放在刺激點,刺激點位于兩側前額葉背外側腦區,頻率15 Hz,運動閥值80%,刺激量600脈沖,作用時間2 s,間歇28 s,每側各15 min。前4 w 2 d/次,3次/w,后8 w 1次/w,共治療20次,兩組均連續治療4個月。

1.3指標檢測

1.3.1酶聯免疫吸附實驗法檢測炎癥反應指標和β淀粉樣蛋白(Aβ)1～42蛋白、血清緩激肽(BK)、磷酸化Tau蛋白、腦源性神經營養因子(BDNF)水平 采集兩組患者晨起空腹靜脈血,在常溫環境中以3 000 r/min離心10 min,分離血漿于-70 ℃冰箱保存。采用酶聯免疫試驗檢測腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1β、IL-6、Aβ1～42蛋白、BK、磷酸化Tau蛋白、BDNF水平。使用前將所有試劑充分混勻,標準孔和空白孔均做復孔。反應孔加入稀釋后標準品及待測樣品,加入生物素標記抗體,覆膜振蕩混勻,37 ℃溫育1 h。充分洗滌,吸干水分,振蕩混勻,37 ℃溫育30 min。加入底物,37 ℃溫育10 min,避免光照。取出酶標板,加終止液,450 nm波長處測定吸光值。

1.3.2神經功能、認知功能評價 采用MMSE量表〔8〕對患者精神狀態進行評估,內容包括:注意力、記憶力、定向力、回憶能力等共19個小項,共計30分,評分越高表示神經功能越好。應用Blessed-Roth量表〔9〕檢測患者日常生活、社會生活能力及患者個性變化,正常為7分,分數越高表示患者癡呆程度越嚴重。使用MoCA量表〔10〕對患者認知功能進行評價,評價項目包括注意力、執行力與視空間、延遲記憶、語言、定向等,滿分為30分,26分以上為正常。分數越低,病人認知功能越低。

1.3.3采用免疫比濁法檢測血清銅藍蛋白(CER)水平 取患者治療前、治療4個月后清晨空腹靜脈血5 ml,取清潔試管3個記為空白、標準、測定管,分別加入緩沖液,測定管加入血清標本,標準管加CER標準液,空白管加入標準液,3管混勻后常溫靜置10 min,分光光度計比色,560 nm波長處以空白管調零,記錄吸光度,根據吸光度計算CER水平。

1.4統計學方法 采用SPSS26.0軟件行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后炎性細胞因子水平比較 治療前,兩組TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較,無統計學差異(P>0.05);治療后,兩組TNF-α、IL-1β、IL-6水平明顯低于治療前(P<0.01),且聯合治療組顯著低于單純用藥組(P<0.001)。見表1。

表1 兩組炎性細胞因子水平變化

2.2兩組治療前后精神狀況、癡呆指數和認知功能評分比較 治療前兩組MMSE、Blessed-Roth、MoCA評分比較,無統計學差異(P>0.05);治療后,兩組MMSE、MoCA評分顯著升高,Blessed-Roth評分顯著降低(P<0.001),與單純用藥組比較,聯合治療組MMSE、MoCA評分明顯升高;Blessed-Roth評分明顯降低(P<0.001)。見表2。

表2 兩組治療前后精神狀況、癡呆指數和認知功能評分比較分)

2.3治療前后兩組Aβ1～42蛋白、BK、磷酸化Tau蛋白水平比較 治療前兩組Aβ1～42蛋白、BK、磷酸化Tau蛋白水平無統計學差異(P>0.05);治療后,兩組Aβ1～42蛋白、BK、磷酸化Tau蛋白水平明顯低于治療前,且聯合治療組顯著低于單純用藥組(均P<0.001)。見表3。

表3 治療前后兩組Aβ1～42蛋白、BK、磷酸化Tau蛋白水平比較

2.4兩組血清BDNF、CER水平變化比較 治療前,兩組BDNF、CER水平無統計學差異(P>0.05);治療后,兩組BDNF、CER水平明顯高于治療前,且聯合治療組顯著高于單純用藥組(均P<0.001)。見表4。

表4 兩組血清BDNF、CER水平變化比較

2.5兩組臨床有效率比較 聯合治療組治療總有效率(88.33%,其中顯效22例、有效31例、無效7例)明顯高于單純用藥組(59.32%,其中顯效14例、有效21例、無效24例;χ2=12.997,P<0.001)。

3 討 論

阿爾茨海默病是癡呆中常見類型之一,發病后對患者的認知功能,日常生活能力等產生嚴重的不良影響〔11〕。其中認知障礙是最常見的并發癥,患者會出現記憶力障礙和視覺空間障礙的現象,其發病機制尚不明確,在臨床治療中常用藥物進行治療,雖一定程度上緩解病情、改善癥狀,但藥物具有一定副作用,患者治療依從性較低〔12,13〕。

本研究顯示,阿爾茨海默病認知障礙患者使用rTMS聯合膽堿酯酶抑制劑治療后,TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降,阿爾茨海默病認知障礙癥狀的發生發展一定程度上與機體炎癥反應有關。有學者在研究中表示,β-淀粉樣蛋白的聚體是阿爾茨海默病患者最突出的生理變化,其能誘導TNF-α、IL-1β、IL-6血清炎性細胞的增加,導致機體炎癥反應,從而引起患者神經功能、認知功能異常,因此減輕炎癥反應是治療阿爾茨海默病認知障礙的重要方面〔14,15〕。本研究結果說明,應用rTMS聯合膽堿酯酶抑制劑治療能夠減輕患者炎癥反應程度,從而起到改善患者神經功能、認知功能的作用,出現這一研究結果的原因可能是膽堿酯酶抑制劑具有改善阿爾茨海默病Aβ表達能力,從而減少炎性反應有關。

MMSE是目前臨床醫學廣泛應用的認知篩查量表,具有較高的敏感度及特異度,但易受教育等因素的影響,MoCA包含的認知功能項目較多,對于輕度認知障礙的敏感度較高,Blessed-Roth評分量表因其準確性、靈敏性、簡潔性是臨床上常用的阿爾茨海默病患者評分量表,本研究使用三表聯合更大程度上提高了對患者病情評估的準確度。大量臨床研究表示,阿爾茨海默病認知障礙的發生發展對神經、認知功能造成嚴重的影響,改善患者神經、認知功能,對患者生活能力的提升、預后改善具有重要意義,是治療阿爾茨海默病認知障礙的關鍵〔16,17〕。本研究結果說明,聯合治療方案的應用能夠有效減輕患者神經功能損傷嚴重程度,改善患者認知功能及日常生活能力,對患者病情恢復、預后改善具有重要意義。

目前認為Aβ1～42蛋白沉積會導致神經炎性斑的形成,是患者腦內特征性病理變化之一〔18〕。近年來,學者們通過動物實驗研究表明,BK能夠影響回憶能力、注意力、定向力及計算能力,導致神經系統發生退行性改變,使大鼠有阿爾茨海默病樣改變。向大鼠海馬內注射BK,可見大鼠行為學損害,證實了BK水平的提高會導致神經的退行性病變〔19〕。異常磷酸化Tau蛋白是神經原纖維纏結形成的基礎,是阿爾茨海默病認知障礙進展的重要原因〔20〕。本研究結果說明,使用rTMS聯合膽堿酯酶抑制劑治療,能夠降低Aβ1～42蛋白、BK、磷酸化Tau蛋白表達水平,從而減輕阿爾茨海默病患者認知障礙嚴重程度,從而一定程度上起到保護腦功能的作用。

本研究顯示,使用rTMS聯合膽堿酯酶抑制劑治療的患者BDNF、CER水平上升。有研究表示,BDNF可以促進神經細胞的生長、分化,提高自身生存性和可塑性,幫助受損神經恢復〔21〕。CER具有抗氧化作用,影響神經遞質的合成,介導神經元損傷,CED越低,患者認知障礙越嚴重〔22〕。本研究結果說明,應用該治療方案進行治療,能夠提升患者BDNF、CER水平,提高海馬區乙酰膽堿水平,減輕Aβ誘導的神經元損傷,減弱海馬區氧化應激反應,改善大腦神經功能,提高患者認知能力。

綜上,使用rTMS聯合膽堿酯酶抑制劑對阿爾茨海默病認知障礙患者進行治療,患者神經功能、認知功能、生活能力得到提升,炎癥反應、氧化應激損傷嚴重程度減輕,緩解認知功能障礙的發展進程,為阿爾茨海默病認知障礙的臨床治療提供一定的參考依據。