腎康注射液聯合黃葵膠囊治療慢性腎臟病

李忠發 陳彤 陳昕 廖效竹 張琴

(遵義市第一人民醫院(遵義醫科大學第三附屬醫院),貴州 遵義 563000)

慢性腎臟病是一種因原發性或繼發性腎小球、腎臟血管及腎小管等部位病變導致的腎臟功能或結構持續性損傷的臨床綜合征〔1,2〕。慢性腎臟病患者早期多表現為夜尿增多、水腫及貧血等輕度癥狀而被多數患者忽略,進而錯過早期治療。隨著病情持續發展,慢性腎臟病患者腎功能損傷日益嚴重,逐漸出現酸堿失衡、代謝異常、中樞神經系統障礙等,最終成為終末期腎臟病,危及生命。因此,采取有效措施治療并延緩其向終末期腎臟病發展成為改善患者不良結局的關鍵。中藥制劑副作用小、療效明確,在治療慢性腎臟病方面具有獨特優勢。其中黃葵膠囊是應用較為廣泛的藥物之一〔3,4〕,其可以通過抑制氧化應激反應,下調蛋白尿的方式延緩疾病發展。但臨床觀察發現黃葵膠囊的藥物成分較為單一,效用有限,而腎康注射液是多種中藥科學配伍而成的中藥注射劑,其作用靶點眾多,療效顯著。本研究選擇慢性腎臟病患者作為研究對象,分析腎康注射液與黃葵膠囊聯用治療慢性腎臟病的應用價值,以達到增強療效的目的。

1 資料與方法

1.1一般資料 將遵義市第一人民醫院2020年1月至2022年6月收治305例慢性腎臟病患者采用隨機數字表法分為聯合組與對照組。納入標準:①西醫診斷參照《K/DIGO慢性腎臟病臨床實踐指南》〔5〕中慢性腎臟病相關診斷標準,且其疾病分期為2～4期;②中醫辨證參照《中藥新藥臨床研究指導原則》〔6〕中血瘀證標準,主癥:面色晦暗、腰痛;次癥:肌膚甲錯、肢體麻木難忍、皮下提示瘀斑;舌質暗紫,脈澀或結或無脈。③年齡40～75歲;④24 h尿蛋白定量0.5～3.5 g;⑤病情加重的因素得到控制,例如感染、電解質紊亂等;⑥患者明確表示愿意參與本研究,且遵循醫囑治療。排除標準:①合并妊娠期或哺乳期女性;②合并免疫系統、多器官功能異常;③合并急性腎功能損傷;④需接受血液或腹膜透析等替代治療;⑤入組前接受血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物、糖皮質激素及免疫抑制劑類藥物治療;⑥嚴重過敏體質。剔除標準:①病情急劇惡化改用其他治療方案;②出現嚴重不良反應;③未嚴格遵照醫囑接受治療;④未完成后期復診。

研究期間,聯合組因未嚴格遵照醫囑脫落2例,因未完成后續復診脫落1例;對照組因改用其他治療方案脫落1例,最終例數為聯合組150例,對照組151例。兩組性別、年齡、病程、疾病分期差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2治療方法 (1)兩組均接受慢性腎臟病的基礎治療。①飲食控制:采用低鈉、低蛋白的飲食結構,每天攝入的蛋白質不超過0.6 g/kg,適當攝入脂肪與碳水化合物;②糾正基礎疾病:積極降壓、控脂、控糖;③基礎治療:糾正代謝紊亂、電解質失衡;④日?；顒?多注意休息,避免重體力活動。(2)對照組:黃葵膠囊(江蘇蘇中藥業集團股份有限公司,國藥準字Z19990040,規格:0.43 g),用法用量:5粒/次,3次/d,連續服用4 w。(3)聯合組:在對照組基礎上聯合組加用腎康注射液治療。方法:100 ml腎康注射液(西安世紀盛康藥業有限公司,國藥準字Z20040110,規格:20 ml)與300 ml 0.9%的生理鹽水(河北天成藥業股份有限公司,國藥準字H20103742,規格:500 ml∶4.5 g)混合,靜脈滴注,滴速為30～40滴/min,每日滴注1次,連續治療4 w。

1.3觀察指標 (1)腎功能指標:治療前、治療4 w結束后次日采集患者空腹靜脈血3～5 ml,放入離心機中充分離心,取上層清液使用全自動生化分析儀(佳林優利特醫療電子有限公司;URIT-8360)檢測血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)。分別于治療前、治療4 w結束后次日清晨收集24 h尿液,取5 ml樣本采用全自動特定蛋白分析儀(重慶博士泰生物科技有限公司;BST300)檢測24 h尿蛋白水平。使用慢性腎臟病流行病學合作研究公式(CKD-EPI)〔7〕計算患者的腎小球濾過率(eGFR):〔(140-年齡(歲)×體質量(kg)〕/〔72×Scr(mg)〕,女性×0.85。(2)血液流變學指標:于治療前、治療4 w后次日取患者空腹靜脈血,使用全自動血流變測試儀(北京眾馳偉業科技發展有限公司;ZL1000i)檢測患者的全血高切黏度、全血中切黏度、全血低切黏度。(3)炎癥因子:治療前、治療4 w后次日清晨取患者空腹靜脈血3 ml離心,取上層清液,使用酶聯免疫吸附試驗測量患者白細胞介素(IL)-6,使用散射比濁法檢測C反應蛋白(CRP)水平。(4)不良反應:統計治療期間兩組出現腹脹不適、皮疹、瘙癢的情況。

1.4療效判定 (1)癥候積分減少率:治療前、治療4 w結束次日下午3～5點根據《中藥新藥臨床研究指導原則》〔6〕中主要癥狀、次要癥狀表現評估中醫癥候評分。面色晦暗:面色無異常計0分;面色暗黃而少光澤計1分,面色暗黃而無光澤計2分,面色暗黑且無光澤計3分。腰痛:無腰痛計0分;腰痛隱隱且偶爾發計1分;腰痛較重,轉側不利計2分;腰部刺痛難耐計3分。肌膚甲錯:肌膚無異常計0分;肌膚出現局限性干燥粗糙計1分;肌膚出現干燥、粗糙、脫屑以及基底潮紅可融合成片計2分;肌膚出現廣泛性干燥、粗糙、毛孔角質硬化如蛇皮計3分。肢體麻木:肢體無異常計0分;手足麻木計1分;四肢麻木計2分;全身廣泛性麻木計3分。中醫癥候評分為各個癥狀得分相加。癥狀積分減少率=(治療前積分-治療后積分)×100%。將患者中醫癥狀、體征完全或基本消失,癥候積分減少率≥95%視為痊愈;將患者中醫癥狀、體征改善明顯,且中醫癥候評分減少率<95%且≥70%視為顯效;將患者中醫癥狀、體征改善略有好轉,且中醫癥候評分減少率<70%且≥30%視為好轉;將患者中醫癥狀、體征無改善,甚至出現進行性加重且中醫癥候評分減少率<30%視為無效。將痊愈、好轉、顯效視為臨床有效,臨床有效率=(好轉例數+顯效例數+痊愈例數)/總例數×100%。

1.5統計學方法 采用SPSS25.0軟件,經Shapiro-Wilk檢驗符合正態性分布的計量資料組間進行獨立樣本t檢驗,組內進行配對樣本t檢驗;計數資料行χ2檢驗;等級資料均行秩和檢驗。

2 結 果

2.1臨床療效 聯合組臨床總有效率〔88.67%(133例),其中顯效105例,好轉28例,無效17例〕明顯高于對照組〔77.84%(117例),其中顯效76例,好轉41例,無效34例;χ2=6.687,P=0.010;Z=3.673,P<0.001〕。

2.2兩組治療前后腎功能變化 治療前,兩組Scr、BUN、24 h尿蛋白、eGFR比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組Scr、BUN、24 h尿蛋白明顯低于治療前,且聯合組明顯低于對照組,兩組eGFR明顯高于治療前,且聯合組明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后腎功能及血液流變學指標變化

2.3兩組血液流變學指標變化 治療前,兩組全血高切黏度、全血低切黏度、全血中切黏度比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組全血高切黏度、全血低切黏度、全血中切黏度明顯低于治療前,且聯合組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4兩組炎癥因子比較 治療前,兩組IL-6、CRP比較,差異無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組IL-6、CRP明顯低于治療前,且聯合組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組炎癥因子比較

2.5不良反應 治療期間,兩組均未出現不良反應。

3 討 論

目前西醫對于慢性腎臟病的發病機制尚無明確定論,但分析可能是腎臟損傷引發腎小球代償性肥大,導致腎臟內皮細胞、上皮細胞等因子損傷,進而引發細胞外基質異常沉積及腎小管、腎小球硬化,最終表現為腎功能損傷〔8〕。西藥主要通過抑制自身免疫系統,降低免疫應激炎癥反應的方式治療慢性腎臟病,但該種療法無法逆轉腎臟實質性病理改變,還會引起骨質疏松、肥胖等不良反應。隨著祖國醫學的發展,中藥治療慢性腎臟病已逐漸形成完整的治療體系。腎康注射液與黃葵膠囊是治療慢性腎臟病重要的中藥制劑,但多局限于分析單一治療效果,二者聯合治療研究甚少,因此本研究將二者聯合旨在為臨床改進治療方案提供循證證據。

Scr、BUN、24 h尿蛋白、eGFR是臨床評價腎功能的常用指標。腎康注射液中有大黃、丹參、紅花及黃芪等藥物,其中大黃可以通過抑制患者體內鈉鉀三磷酸腺苷酶活性,降低患者殘余腎小管的新陳代謝,延緩其功能衰退,進而提高腎臟代謝功能,降低患者體內的Scr、BUN、24 h尿蛋白含量〔9,10〕;另外大黃還可以抑制生成表皮生長因子,進而減輕腎小球代償性肥大程度,降低細胞外基質的異常沉積,延緩腎小球硬化進程,改善腎小球功能,進而提高eGFR。大黃有效成分大黃素與大黃酸,其中大黃酸可以逆轉腎臟抗衰老分子,糾正損傷造成的甲基轉移酶高甲基化狀態,進而改善腎功能〔11〕;另外大黃酸還會通過調節相關因子的細胞周期,加速細胞凋亡的方式來抑制系膜的增生,進而降低細胞外基質的沉積,改善腎功能。大黃素還可以通過抑制Toll樣受體4中的蛋白質表達,降低患者體內的炎癥反應,進而降低腎功能損傷〔12〕。丹參提取物丹參酮可以降低波形蛋白、轉錄因子Snail表達,減輕腎小管上皮細胞的分化程度,抑制纖維化性改變。紅花有效成分黃色素可以下調患者體內中血管緊張素轉換酶的活性,改善腎小球的濾過功能,進而降低患者24 h尿蛋白水平〔13〕。黃芪有效成分黃芪甲苷可以逆轉腎小球系膜細胞基質異常沉積,改善腎臟功能,降低Scr、BUN、24 h尿蛋白水平,提高eGFR〔14〕。黃葵膠囊可有效清除患者體內自由基,下調氧化反應程度,從而抑制腎臟細胞凋亡,提高腎功能。因此二者聯合治療,更增強腎功能的改善程度。

全血高切黏度、全血低切黏度、全血中切黏度是反映紅細胞變形性及聚集程度的臨床指標。本研究說明,腎康注射液聯合黃葵膠囊可有效提高紅細胞變形性,降低其聚集程度,腎康注射液提高對患者體內免疫的抑制效應,進而增強單核巨噬細胞吞噬功能,強化二硝基氯苯的誘導作用,進而降低患者血液中紅細胞的聚集程度。丹參可以擴張血管,增加腎臟的血流灌注,降低血栓素的生成,抑制紅細胞凝聚〔15〕。黃葵膠囊中有效成分總黃酮類有機物可增加擴張血管,抑制血小板聚集的同時能夠解散已經聚集的血小板,進而改善患者的血液流變學指標。炎癥因子誘導的炎癥反應是加速慢性腎病疾病惡化的重要推動力。本研究說明,腎康注射液聯合黃葵膠囊可有效降低患者體內炎癥因子水平,黃芪中有效成分黃芪多糖可抑制“核因子激活的B細胞κ-輕鏈條增強”信號通路抑制炎癥因子的轉錄進而降低患者體內的IL-6與CRP水平〔16,17〕。黃葵膠囊中楊梅黃素、槲皮素類化合物可調節患者免疫功能,清除機體內多余的免疫復合物,進而降低機體內炎癥因子。

本研究說明,腎康注射液聯合黃葵膠囊具有良好的治療效果。祖國醫學中并無慢性腎臟病概念,但對比癥狀,其屬“水腫”范疇,病因乃外邪侵染,受累腎精;病機為濕邪侵染、久之生熱、濕熱醞釀、故生痰濁、濕濁,淤滯體內,久之累及經脈運行不暢,水液停滯,血脈不暢,故生血瘀,另淤、濁互搏更添瘀滯之癥,因此分析考慮采用活血、利濕、祛瘀之法治療。腎康注射液以大黃為君,紅花、丹參、黃芪為臣。大黃性味苦寒,具有散淤排濁、順承血氣之能;紅花性溫,具有活血祛瘀只能;丹參微寒,可行補氣活血之效;黃芪甘溫,具有補氣行血之能〔18〕。黃葵膠囊乃黃蜀葵制成,具有清熱利濕、消腫解毒之效,二者從補氣、祛瘀、利濕等角度治療。腎康注射液聯合黃葵膠囊可有效改善患者腎功能、降低體內炎癥因子水平,改變血液流變學特征對慢性腎臟病具有更佳的治療效果。本研究提示二者聯合安全性較高,分析其原因與藥物配比有關。