艾地苯醌聯合鹽酸多奈哌齊治療老年腦梗死后認知功能障礙的臨床療效及對腦神經代謝物和炎性因子的影響

楊珺 楊露 陶干 劉志霞 趙玥

(1武漢市漢口醫院康復醫學科,湖北 武漢 430012;2武漢市第八醫院肛腸科)

腦梗死是常見的神經系統疾病,隨著老齡化加劇其發病率逐年上升,嚴重影響老年人身心健康〔1〕。認知功能障礙(CI)是常見的腦梗死并發癥,以執行功能、定向功能、視空間功能、注意力及記憶力障礙,嚴重影響人們生活質量〔2〕。腦梗死后CI具體發病機制較為復雜,認為主要是由于局部腦組織血液循環障礙,造成進展性、局灶性神經功能缺損,從而導致中樞神經系統出現功能缺損及器質性病變,若患者中樞神經系統認知功能區域受到累及,尤其是與認知功能管理的一些信息傳遞通路或特定結構的損傷,則會引起認知功能障礙,導致出現視空間障礙、情感和言語障礙、計算力和記憶力下降及智力減退等一系列癥狀,導致患者社會功能和日常生活能力受到嚴重影響〔3～5〕。因此,腦梗死后CI患者進行及時有效地治療方法具有重要意義。鹽酸多奈哌齊是一種第二代膽堿酯酶抑制劑,用于CI方面獲得良好療效〔6〕。艾地苯醌是一種輔酶Q10類似物,可通過改善腦能量代謝產物,從而減輕腦梗死后CI〔7〕。本研究旨在探討艾地苯醌聯合鹽酸多奈哌齊治療老年腦梗死后CI的臨床療效及對患者腦神經代謝物和炎性因子影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇武漢市漢口醫院于2021年1月至2022年9月收治的老年腦梗死后CI患者142例,依據隨機表法分為對照組與治療組各71例。對照組男43例,女28例;年齡65～78歲,平均(70.97±3.21)歲;腦梗死病程6～15個月,平均(10.24±2.17)個月;腦梗死分型:腔隙性腦梗死17例,后循環梗死33例,前循環梗死21例;CI病情程度:輕度30例,中度41例。治療組男45例,女26例;年齡65～79歲,平均(71.25±3.45)歲;腦梗死病程6～17個月,平均(10.51±2.25)個月;腦梗死分型:腔隙性腦梗死15例,后循環梗死36例,前循環梗死20例;CI病情程度:輕度32例,中度39例。兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)。

1.2納入、排除標準 納入標準:(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》〔8〕關于腦梗死標準;(2)符合《腦卒中后認知功能管理專家共識》〔9〕關于腦梗死后CI標準;(3)年齡≥65歲;(4)簽署知情同意書。排除標準:(1)伴癲癇、精神異常及癡呆病史;(2)伴其他嚴重并發癥;(3)既往存在認知功能障礙史者;(4)理解、視聽障礙者;(5)過敏體質者;(6)重要臟器嚴重異常及惡性腫瘤者。

1.3治療方法 兩組入院采取常規治療,包括改善微循環、抗血小板聚集、腦保護、清除自由基、減輕顱內水腫等。對照組:給予鹽酸多奈哌齊片(浙江華海藥業股份有限公司;規格:5 mg×7片×4板/盒;國藥準字H20183417)5 mg/次,1次/d;治療組:在鹽酸多奈哌齊片基礎上結合艾地苯醌片(齊魯藥業有限公司;規格:30 mg×12片/盒;國藥準字H10970137)30 mg/次,3次/d。兩組治療療程8 w。

1.4療效標準 采用簡易智能精神狀態檢查(MMSE)量表評價療效。(1)顯效:MMSE評分提高30%及以上;(2)有效:MMSE評分提高10%及以上但低于30%;(3)無效:MMSE評分提高低于10%?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。

1.5觀察指標 (1)比較兩組治療前后腦梗死后CI患者認知功能變化,采用MMSE評分和蒙特利爾認知評估(MoCA)量表評價,其中MMSE和MoCA評分最高30分,最低0分,評分越高認知功能越好。(2)比較兩組治療前后腦梗死后CI患者神經功能缺損程度〔美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)〕、Barthel指數(BI)和功能獨立性評定量表(FIM)評分,其中NIHSS評分最高42分,最低0分,評分越低神經功能越好;BI評分最高100分,最低0分,評分越高日常生活能力越好;FIM評分包括運動功能91分,認知功能35分,最高126分,最低0分,評分越高日常生活能力越好。(3)比較兩組治療前后腦梗死后CI患者腦神經代謝物水平變化,抽取患者肘靜脈血3 ml,離心6 min,收集血清,采用酶聯免疫吸附試驗測定血清去甲腎上腺素(NE)、乙酰膽堿(ACh)和腦源性神經營養因子(BDNF)水平。(4)比較兩組治療前后腦梗死后CI患者炎性因子變化,抽取患者肘靜脈血3 ml,離心6 min,收集血清,采用酶聯免疫吸附試驗測定血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6和超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平。(5)記錄兩組用藥不良反應情況。

1.6統計學處理 采用SPSS26.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組腦梗死后CI患者臨床療效比較 治療組總有效率〔66例(92.965%);顯效45例、有效21例、無效5例〕高于對照組〔57例(80.28%);顯效32例、有效25例、無效14例〕,差異有統計學意義(χ2=4.922,P=0.027)。

2.2兩組認知功能比較 兩組治療后MMSE評分和MoCA評分高于治療前,且治療組高于對照組,差異顯著(P<0.05,P<0.001)。見表1。

表1 兩組認知功能比較分,n=71)

2.3兩組NIHSS、BI和FIM評分比較 兩組治療后NIHSS評分顯著低于治療前,而BI和FIM評分顯著高于治療前(P<0.05);且治療組NIHSS評分顯著低于對照組,而BI和FIM評分顯著高于對照組(P<0.001)。見表2。

表2 兩組NIHSS、BI和FIM評分比較分,n=71)

2.4兩組腦神經代謝物水平比較 兩組治療后血清NE、ACh和BDNF水平顯著高于治療前(P<0.05);且治療組顯著高于對照組(P<0.001)。見表3。

表3 兩組腦神經代謝物水平比較

2.5兩組炎性因子水平比較 兩組治療后血清TNF-α、IL-6和hs-CRP水平顯著低于治療前(P<0.05);且治療組顯著低于對照組(P<0.001)。見表4。

表4 兩組炎性因子水平比較

2.6兩組不良反應比較 治療組不良反應發生率(11.27%;胃腸道反應3例、乏力、頭暈各2例、嗜睡1例)與對照組(7.04%;胃腸道反應2例、乏力、頭暈、嗜睡各1例)無顯著差異(χ2=0.762,P=0.383)。

3 討 論

腦梗死后CI是一種慢性進行性疾病,主要是因腦功能下降出現智力、記憶力、思維能力等認知損害,隨著病情進展可發展為血管性癡呆,導致患者健康受到嚴重威脅〔10,11〕。CI不僅直接影響腦梗死患者功能康復,且是造成腦梗死患者致殘的一項重要因素〔12,13〕。及早干預腦梗死后CI具有重要意義。

艾地苯醌作為新型的一種腦代謝藥物,具有神經保護和強抗氧化作用,可緩解神經組織損傷。藥理研究表明,艾地苯醌可直接改善神經營養因子,刺激下游信號通路,從而促使修復受損海馬神經元,并可通過激活線粒體功能,從而對腦功能代謝進行改善,促進生成腺嘌呤核苷三磷酸,提高腦組織葡萄糖利用率,從而能夠恢復學習能力和記憶能力,以此能夠到達認知功能改善的目的〔14〕。鹽酸多奈哌齊片是一種膽堿酯酶抑制劑,可通過提高膽堿能神經功能發揮治療作用,不僅可改善患者精神行為障礙,且具有改善認知功能作用〔15〕。本研究結果說明,艾地苯醌聯合鹽酸多奈哌齊可顯著提高療效,改善患者認知功能及患者神經功能和日常生活能力。

腦梗死后CI發生、發展與認知相關的腦神經代謝物發生變化關系緊密。其中NE參與了執行、注意和學習記憶等認知過程,而當出現腦梗死破壞神經系統時,則會造成體內NE水平下降〔16〕。ACh參與認知過程的記憶、學習等活動,而當出現腦梗死造成大腦皮層膽堿能系統受損時,則會造成ACh分泌與合成障礙,從而引起認知功能障礙〔17〕。BDNF通常在海馬區呈高表達,可促進受損神經元再生,而當出現腦組織受損后其表達顯著下降〔18〕。本研究結果說明,艾地苯醌聯合鹽酸多奈哌齊可顯著提高血清NE、ACh和BDNF水平,從而改善患者腦神經代謝功能。

腦梗死后由于腦組織局部缺氧缺血,從而會導致大量炎性因子釋放,造成血清TNF-α、IL-6和hs-CRP水平顯著上升〔19〕。同時,腦梗死后,在缺血性損傷刺激下靜止的小膠質細胞激活TNF-α、IL-6等炎性因子介導中樞炎性反應〔20〕。TNF-α可激活細胞因子,且放大炎性反應,從而促進活化的炎性細胞釋放氧自由基,造成腦組織損傷加重。IL-6主要通過與血管疾病相關作用,從而影響認知功能。hs-CRP主要由肝臟合成、IL-6誘導的炎癥急性期反應,其水平變化不僅參與血管內皮功能的損傷,且加速了認知功能的發生、發展。本研究結果說明,艾地苯醌聯合鹽酸多奈哌齊可顯著減輕腦梗死后CI患者炎性反應。

綜上,艾地苯醌聯合鹽酸多奈哌齊治療老年腦梗死后CI臨床療效顯著,患者認知功能、腦神經代謝物NE、ACh和BDNF水平顯著改善,炎性因子TNF-α、IL-6和hs-CRP水平顯著降低。