口腔黏膜潰瘍損害出現短暫自愈的朗格漢斯細胞組織細胞增生癥1例

張曉玲 薛寧寧 阮敏慧 曾昕

口腔疾病防治全國重點實驗室 國家口腔醫學中心 國家口腔疾病臨床醫學研究中心四川大學華西口腔醫院口腔黏膜病科，成都 610041

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一組骨髓來源的朗格漢斯細胞增殖聚集導致的疾病，為我國《第一批罕見病目錄》所收錄的疾病[1]。常見于兒童，也可發生于成年人。LCH 分為勒-雪病、漢-許-克病、嗜酸性肉芽腫、先天性自愈性朗格漢斯細胞組織細胞增生癥4 種臨床類型[2]。根據疾病受累的范圍，又分為單系統性LCH 和多系統性LCH。LCH 的臨床表現和預后根據受累的組織器官而不同，累及脾臟、肝臟、骨髓等器官的LCH 預后較差。約80%的LCH 病例中，皮膚黏膜損害是首發臨床表現，也常是診斷的主要線索[3]。皮膚損害常表現為脂溢性皮炎、紅斑、鱗狀丘疹、斑塊等[4]?？谇火つp害常表現為經久不愈的潰瘍。本文報道1例口腔黏膜病損出現短暫自愈的兒童LCH。

1 病例報告

患兒，女，1 歲7 個月，2020 年8 月11 日因“腭部潰瘍1 個月，發熱5 d”就診于四川大學華西口腔醫院口腔黏膜病科。1個月前無明顯誘因發現患兒腭部潰瘍，伴口臭，患兒拒食、易哭鬧。5 d前于外院輸液后出現發熱，體溫39~40.3 ℃?；純浩剿伢w質較好，近來睡眠差，大小便正常。既往有左外耳道狹窄史。家族史、過敏史無特殊。

?？茩z查：口腔黏膜檢查，硬腭左側可見形狀不規則潰瘍，直徑約2.5 cm，被覆黃色假膜，周圍黏膜充血腫脹；硬腭右側可見一潰瘍直徑2 mm，周圍黏膜充血發紅（圖1A）。乳牙無松動。體格檢查：雙側顳部皮膚及雙耳后皮膚可見大面積暗紅色皮疹；雙下肢、胸腹部和背部可見大面積密集淺紅色皮疹，外陰黏膜及周圍皮膚充血發紅，被覆白色假膜（圖1B~E）。

圖1 初診時患者硬腭及皮膚表現Fig 1 The appearance of hard palate and skin at the first visit

臨床印象：腭部潰瘍待診（LCH待排）。

輔助檢查：血常規檢查示單核細胞百分比12%（正常參考值2.4%~10.6%），單核細胞絕對值1.01×109/L（正常參考值0.1×109~0.6×109/L），平均血紅蛋白量23.1 pg（正常參考值23.8~29.8 pg）；C-反應蛋白9.9 mg/L（正常參考值0~8 mg/L）。肝腎功能示：丙氨酸氨基轉移酶133 IU/L（正常參考值＜40 IU/L），門冬氨酸氨基轉移酶103 IU/L（正常參考值＜35 IU/L），谷氨酰轉肽酶391 IU/L（正常參考值＜45 IU/L）。頭顱CT示：左側上頜竇軟組織腫塊，周圍骨質破壞，多系腫瘤性病變，頸部淋巴結增大。

初步處理：建議患兒于口腔頜面外科行腭部潰瘍活檢術，明確診斷；建議于四川大學華西醫院耳鼻喉科會診上頜竇病損。

等待活檢階段復診。初診后第9 天（2020 年8月20日），患兒未經任何治療，硬腭潰瘍病損愈合（圖2A、B）；雙側顳部、雙耳后、胸腹部、背部皮疹消退（圖2C~F）；外陰黏膜及周圍皮膚充血減輕，白色假膜消退。初診后第18 天（2020 年8月29日），家長發現患兒腭部潰瘍復發。初診后第23 天（2020 年9 月3 日）檢查，硬腭左側可見4 處直徑1~5 mm 的不規則潰瘍，被覆黃色假膜，周圍黏膜充血發紅；硬腭右側可見1 處5 mm×2 mm 的潰瘍，周圍黏膜充血發紅（圖3A、B）。皮疹未見復發。四川大學華西醫院耳鼻喉科會診頭顱CT 檢查結果后，建議行單光子發射計算機斷層顯像（single photon emission computed tomography，SPECT）全身骨顯像，結果示左側頜面部骨代謝輕度增高灶，考慮腫瘤累及；全身其余骨骼未見確切腫瘤骨轉移征象。肝臟、膽囊、胰腺、脾臟彩超未見明顯異常。

圖2 第一次復診（初診后第9天）Fig 2 The first revisit (the 9th day after first visit)

圖3 第二次復診（初診后第23天）Fig 3 The second revisit (the 23rd day after first visit)

經多學科會診，建議于四川大學華西醫院耳鼻喉科入院行活檢術。2020 年9 月12 日患兒全麻下行導航鼻內鏡下左側鼻竇開放+左側上頜竇活檢術。術后病理示淋巴細胞、嗜酸性粒細胞背景中見少量卵圓形細胞聚集。進一步免疫組織化學檢查示，CD117（-），CD1a（+），S100（+），Lan‐gerin（+），CD3（-），CD30（-），類胰蛋白酶（Tryptase）（-），CD31（-），間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）-1（-），CD-34（-），CD68（部分+），髓過氧化物酶（myelo‐peroxidase，MPO）（-），Ki-67（+，約25%）（圖4）。Braf 基因突變分析：15 號外顯子點突變（V-600E）。結合形態學、免疫組織化學和基因檢測結果，病理診斷為：LCH。

圖4 活檢組織的蘇木精-伊紅染色和免疫組織化學染色 × 20Fig 4 Hematoxylin-eosin staining and immunohistochemical staining of biopsy tissue × 20

最終診斷：LCH。

治療：患兒轉入四川大學華西醫院血液科進一步化療，化療藥物包括強的松、長春花堿、巰嘌呤。

化療階段復診：患兒化療1個月后于口腔黏膜病科復診，硬腭左側可見1 處直徑3 mm 的不規則潰瘍（圖5A）；硬腭右側潰瘍已愈合（圖5B）。家長述患兒腭部潰瘍在化療2個月后完全愈合，且無復發?；熃Y束11 個月后于黏膜病科復診，口內黏膜未見明顯異常（圖6A、B）。

圖5 化療階段（化療1個月）Fig 5 Phase of chemotherapy (1 month of chemotherapy)

圖6 化療結束11個月后Fig 6 11 months after chemotherapy ends

2 討論

LCH 是一種罕見病，多發于兒童，兒童的發病率為2/100 萬~9/100 萬[5]。LCH 發病機制尚不明確，主要有兩種理論。1）腫瘤假說。超過一半的LCH 病例中發現BRAF-V600E 突變，V600E 是BRAF 基因最容易癌變的位點，BRAF 蛋白是MAPK信號通路的關鍵成分，可激活對細胞增殖至關重要的轉錄因子[6-7]。BRAF-V600E 突變的發現是了解LCH 發病機制的重大突破。部分LCH 中發現了MAP2K1、KRAS、TP53 基因突變[8]。2）免疫失調假說。該假說是基于增殖的組織細胞異質性，病變中異常組織細胞比例低，相關炎癥細胞的浸潤提出的[7]。有學者[8-9]猜想，其可能與母體IgG 通過胎盤轉移到胎兒體內刺激胎兒朗格漢斯細胞合成細胞因子有關。除上述兩種理論，還有學者[10-11]認為，人皰疹病毒6 型可能與LCH 中朗格漢斯細胞的增殖有關。根據2016 年組織細胞協會修訂的組織細胞病分類，將LCH 定義為炎癥性骨髓性腫瘤[12]。

LCH 臨床表現復雜多樣，可影響全身任何器官或系統。最容易受累的系統是骨骼（約占80%），其次是皮膚（33%）。LCH 骨骼受累主要表現為溶骨性損害；皮膚受累主要表現為脂溢性皮炎、紅斑、鱗狀丘疹、斑塊等；淋巴結受累主要表現為淋巴結腫大，觸診質軟或質硬，以頸部淋巴結腫大最為常見；肝臟受累時可見肝腫大和肝功能障礙；骨髓受累時可導致貧血、白細胞減少和/或血小板減少；垂體受累可引起中樞性尿崩癥[3,13]?？谇火つげp可能是LCH 的首發表現，口腔黏膜受累主要表現為硬腭[14]、牙齦、頰黏膜潰瘍性病變，潰瘍病變周圍充血發紅，觸痛明顯，潰瘍經久不愈[15-16]。硬腭、牙齦黏膜潰瘍可以繼發于頜骨溶骨性病變累及表面黏膜，也可獨立存在不伴頜骨病變。Neves-Silva 等[15]曾報道1 例63 歲女性LCH 患者僅有硬腭黏膜及牙槽嵴黏膜潰瘍，不伴其他組織器官病變，給予皮質類固醇激素局部治療2年后病損仍未愈合，最終行外科手術切除口腔黏膜病損。

LCH 的診斷需要結合臨床診斷和病理診斷，其中病理是診斷LCH 最重要的依據。當臨床發現上述特征性改變，需進一步病灶活檢以明確診斷，包括對皮膚黏膜病損、軟組織腫塊、溶骨性病損、腫大淋巴結、肝等病灶進行蘇木精-伊紅染色和免疫組織化學染色。通常優先選擇溶骨性病變或皮膚病損活檢[17]。其組織病理診斷標準如下：1）蘇木精-伊紅染色顯示LCH 細胞與不同數量的嗜酸性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞混雜在一起。LCH細胞胞漿呈嗜酸性，胞核呈圓形、卵圓形或咖啡豆樣，可見核溝，核分裂象少見。2）免疫組織化學顯示，CD1a 和CD207 陽性。除以上標準外，S100、CD68、花生凝集素也可作為輔助診斷LCH的標志物[18-19]。

本病例以腭部潰瘍和皮膚損害為首發表現，最終確診為LCH，診斷依據包括：1）硬腭潰瘍，雙側耳顳部、胸腹部、背部、雙下肢皮膚密集紅色皮疹，外陰黏膜充血發紅。2）影像學檢查顯示左側上頜骨溶骨性變化、上頜竇軟組織腫塊，SPECT 顯示左側頜面部骨代謝輕度增高。3）左側上頜竇軟組織腫物活檢術后病理顯示淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和卵圓形細胞聚集；進一步免疫組織化學顯示CD1a（+）、S100（+）、CD68（+）、Ki-67（+，約25%）。

與既往病例口腔黏膜潰瘍若未經治療則經久難愈的特征不同，本病例患兒在檢查過程中其腭部黏膜潰瘍曾出現短暫自愈，間隔1周后復發。硬腭復發潰瘍經化療2個月后才完全愈合。其皮膚病損在未經任何治療的情況下自行消退，且消退后未留痕跡且未復發。針對上述特征，筆者查閱文獻進一步探究口腔黏膜潰瘍病損短暫自愈和皮膚病損自愈的原因。

LCH 有一種亞型為先天性自愈性朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（congenital self-healing Langer‐hans cell histiocytosis，CSHLCH），最早于1973 年由Hashimoto 和 Pritzker 提出，也稱為Hashimoto-Pritzker 病[20]。臨床表現為患兒在出生時或新生兒期皮膚出現丘疹、水皰或結節等病損，少數可有血管瘤樣改變，病損可在數周至數月內逐漸愈合[21-22]。該病具有良性、自限性的特點[21]。大部分CSHLCH 病損僅累及皮膚，近年來也有病損累及皮膚以外組織器官的CSHLCH 病例報道。如有3例累及皮膚和肺的CSHLCH。這3例患兒出生時出現皮膚病損，影像學檢查發現肺部結節，經過皮膚病損活檢最終確診為CSHLCH，皮膚和肺部病損均在數月后自行愈合，且無病損復發[9,23-24]。Riz‐zoli 等[25]發現了1 例新生兒CSHLCH 除了在皮膚表現為水皰、膿皰、紅斑外，該患兒舌部出現散在點狀糜爛，皮膚及舌部病損在2 個月內完全消退，患兒5月齡隨訪時未見復發。CSHLCH通常在出生時或新生兒期出現，但也有少數在新生兒期后發病的CSHLCH 報道，并將其稱為晚發型CSH‐LCH[26]。Nakahigashi 等[26]曾報道1 例晚發型CSH‐LCH 在8 歲時發病，表現為面部和上肢皮膚紅棕色丘疹，無其他組織器官受累，經皮膚病損組織活檢發現真皮中彌漫的單核細胞浸潤，免疫組織化學顯示CD1a、S-100 陽性。皮損在數月內完全消退，在10 個月的隨訪中沒有任何復發和全身受累的情況。在一項對126 例CSHLCH 病例研究分析中，復發率約10%（13/126），所有病例均在1年內復發。復發病例中約有31%（4/13）的死亡率，即總死亡率3%（4/126）[27]。由于長期隨訪數據的不足，CSHLCH 實際復發率和死亡率可能高于原文數據。Hatakeyama等[28]曾報道1例僅有皮膚損害的CSHLCH 皮損完全消退2 個月后發生胸腺LCH，表現為發熱、咳嗽、左側鎖骨上區腫脹，X線顯示縱隔增大，CT 顯示胸腺增大伴有點狀鈣化，經鎖骨上腫塊活檢確診，行化療2個月后縱隔腫塊明顯消退，2 年后隨訪患者無復發。綜上，可見CSHLCH 臨床表現復雜，即使CSHLCH 有自限性，仍需長期隨訪。本病例并非出生時或新生兒期發病，皮膚病損完全自愈無復發，口腔黏膜潰瘍病損僅出現短暫（僅9 d）自愈，且出現上頜骨破壞，與上述已報道CSHLCH 病例相比顯著不同，故不能確診為CSHLCH。而其口腔黏膜潰瘍的短暫愈合和皮損的完全消退現象有待進一步探究。

目前LCH 自愈的機制尚不明確，有學者[22,29]認為在免疫系統的調節作用下，組織細胞發生退變而使病損自愈。此外，有研究[30]表明，表達BRAF-V600E 的人黑色素細胞痣表現出衰老的特征，BRAF-V600E 表達可誘導人黑色素細胞進入細胞周期阻滯，這表明癌基因誘導的衰老是一種生理保護過程。因此有學者[31]提出，BRAF-V600E突變誘導的細胞衰老可能導致CSHLCH病損自愈。

本例LCH腭黏膜潰瘍短暫自愈后又出現復發，此前尚未有類似的病例報道，可能導致將其口腔病損誤診為小兒常見的潰瘍性疾?。ㄈ鐝桶l性阿弗他潰瘍、創傷性潰瘍等）或病毒感染性疾?。ㄈ绨捳钚钥谘?、手足口病等）。提示臨床上要關注LCH這一新發現的現象，避免漏診和誤診。

綜上，對于嬰幼兒疑為LCH 導致的口腔黏膜潰瘍，即使出現自愈，也應密切觀察，酌情根據潰瘍復發情況和骨及其他器官損害情況制定進一步檢查和治療方案。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。