依沙吖啶聯合米非司酮用于引產致發熱和失血性休克1例分析

鄧小蘭,吳姍,田楊,張臨宏,宋莉萍,曲娜

作者單位： 610200 成都市雙流區婦幼保健院藥學部(鄧小蘭、吳姍、田楊、張臨宏、宋莉萍) 157001 黑龍江省牡丹江市,牡丹江醫學院附屬紅旗醫院藥學部(曲娜)

羊膜腔內注射依沙吖啶是一種經典的引產方法,由20世紀70年代沿用至今,引產成功率達98%[1]。國內關于妊娠早期和中期的引產方式的研究較多,但關于晚期妊娠死胎引產的研究較少,國外也很少報道依沙吖啶用于晚期妊娠死胎引產的案例。由于依沙吖啶的成本低、用藥方便,且相對安全,在晚期妊娠死胎引產中應用較廣泛。有研究表明,米非司酮聯合依沙吖啶用于終止中期妊娠的效果明顯優于單純使用依沙吖啶[2]。也有研究指出,米非司酮聯合依沙吖啶用于晚期妊娠死胎引產較安全[3]。但依沙吖啶用于引產可導致過敏性休克、體溫(T)升高、出血等不良反應,而米非司酮的嚴重不良反應有子宮出血、敗血癥和感染等。目前未見這2種藥物聯合引產致出血性休克的病例報道,現就晚期妊娠死胎引產用依沙吖啶聯合米非司酮致發熱和失血性休克1例進行報道,以引起臨床重視。

1 病例簡介

患者,女,27歲,身高156 cm,體質量56.5 kg,因“停經32周,胎動消失1 d”于2021-09-04入住于成都市雙流區婦幼保健院婦產科,采用腹部超聲檢查提示胎死宮內12 h?；颊呒韧w健,自然分娩1次,人工流產1次,孕期檢查提示梅毒雙陽,規律使用抗生素治療(具體不詳)?；颊咦栽V對青霉素過敏。入院查體:T 36.6 ℃,脈搏(P)98次/min,呼吸頻率(R)20次/min,血壓(BP)98/64 mmHg。一般情況好,心肺未聞及異常,下腹彭隆,腹軟,無壓痛、反跳痛,肝脾未觸及。婦科檢查:外陰發育正常,已婚經產式,陰道通暢,黏膜光滑,分泌物不多,無異味,宮頸光滑,宮體增大如孕32+周,觸及胎體,未聞及胎心,未捫及宮縮及壓痛。陰道分泌物檢查顯示清潔度Ⅱ度,新型冠狀病毒抗體陰性。腹部超聲檢查示:宮內妊娠單死胎,胎兒水腫,羊膜腔內囊性聲像。心電圖正常。初步診斷:死胎;梅毒螺旋體隱性感染。入院完善實驗室檢查:白細胞計數10.17×109/L↑,紅細胞計數3.27×1012/L↓,血紅蛋白102 g/L↓,血小板計數149×109/L,嗜中性粒細胞百分比74.6%↑,總蛋白56.7 g/L↓,白蛋白28.4 g/L↓,總膽汁酸15.5 μmol/L↑,尿酸559 μmol/L↑,肌酐39 μmol/L↓,纖維蛋白原4.64 g/L↑,電解質等余指標均正常。補充診斷:輕度貧血。

2021-09-04晚,初始治療給予乳酸依沙吖啶注射液100 mg羊膜腔內注射,注射完畢立即口服米非司酮片50 mg,注射乳酸依沙吖啶注射液2 h后患者開始出現發熱,T逐漸升高至38.6 ℃,宮體無壓痛,急查血常規:白細胞計數和中性粒細胞百分比升高不明顯,血紅蛋白91 g/L↓,C反應蛋白8.1 mg/L↑,降鈣素原0.40 ng/ml,因患者對青霉素過敏,臨床醫師給予克林霉素0.6 g+0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注,每12小時1次預防感染,同時給予布洛芬對癥處理。2021-09-05,予琥珀酸亞鐵片口服糾正貧血,當晚患者T仍較高,查血常規示:紅細胞計數3.04×1012/L↓,血紅蛋白92 g/L↓,中性粒細胞分數80.6%↑,超敏C反應蛋白86.0 mg/L↑。陰道分泌物檢查示光滑假絲酵母菌感染。請臨床藥師會診后,建議換用頭孢曲松2 g靜脈滴注,1次/d。2021-09-06,患者T為39 ℃,宮口打開,娩出死胎,產后陰道出血量較多,產中出血量達300 ml,給予卡貝縮宮素、麥角堿促進子宮收縮;產后10 min累計出血量達900 ml,P 126次/min,R 21次/min,BP 122/76 mmHg,給予卡前列素氨丁三醇注射液肌內注射;產后20 min,累計出血量達1 250 ml,安置宮腔水囊止血;產后30 min累計出血量達1 500 ml,P 116次/min,R 22次/min,BP 122/74 mmHg,輸血6 U+新鮮冰凍血漿600 ml。急查血常規示:血小板計數39×109/L↓。凝血酶原時間26.8 s↑,凝血酶原比值2.39↑,國際標準化比值2.43↑,凝血酶原活度33.20%↓,部分凝血活酶時間134.2 s↑,凝血酶時間44.1 s↑,纖維蛋白原測不出,抗凝血酶Ⅲ活性39.8%↓。產后1.5 h累計陰道出血量達1 920 ml,此時P 129次/min,R 21次/min,BP 94/54 mmHg。產后診斷:彌漫性血管內凝血;產后大出血;失血性休克;感染性休克?;宮內感染;死胎;妊娠3次,生產2次,流產1次,32周宮內妊娠死胎引產;梅毒螺旋體隱性感染;失血性貧血;會陰Ⅰ度裂傷。產后2 h急查血常規:白細胞計數23×109/L↑,紅細胞計數2.45×1012/L↓,血紅蛋白72 g/L↓,血細胞比容0.219↓,血小板計數110×109/L,中性粒細胞分數79.2%↑;降鈣素原2.56 ng/ml↑。更換抗生素為頭孢哌酮舒巴坦4.0 g,加強抗感染,并在搶救中給予甲硝唑氯化鈉1 g靜脈滴注。產后2.5 h,患者T 37.6 ℃,P 122次/min,R 21次/min,BP 98/56 mmHg,血氧飽和度99%,陰道總出血量達1 928 ml,會陰切口無滲血。搶救完成后,患者及家屬溝通后要求轉院治療。轉院診斷:彌漫性血管內凝血;產后大出血;失血性休克;感染性休克?;宮內感染;妊娠3次,生產2次,流產1次,32周+宮內妊娠引產1例死胎;梅毒螺旋體隱性感染;失血性貧血;會陰Ⅰ度裂傷。

2 討 論

本病例為晚期妊娠且胎死腹中,采取的引產方案為依沙吖啶聯合米非司酮終止妊娠,在羊膜腔內注射乳酸依沙吖啶注射液后立即口服米非司酮片,術后2 h患者出現發熱,T達38.6 ℃。針對該患者出現發熱的原因進行分析:患者出現發熱時急查血常規,發現白細胞計數和中性粒細胞百分比升高不明顯,降鈣素原和C反應蛋白水平均不高,且宮體無壓痛,因此不考慮感染引起的,因該病例符合藥物不良反應的時間關系,所以考慮藥物引起的可能性更大。查閱說明書,乳酸依沙吖啶注射液說明書中明確有3%～4%孕婦T達38 ℃以上,查閱文獻發現依沙吖啶導致的發熱較為常見,但導致失血性休克的報道較少[4-5]。米非司酮說明書中提及的常見不良反應有發熱,嚴重不良反應中感染、出血,查閱文獻未發現有米非司酮引起失血性休克報道。但由于同時符合用藥時間的關系,因此臨床考慮依沙吖啶聯合米非司酮引產致失血性休克可能。

藥品不良反應關聯性評價是藥物警戒的一項常規程序。目前,藥品不良反應關聯性評價的方法較多,其中國家藥品不良反應監測中心關聯性評價方法綜合考慮了病史的臨床藥理學以及報表信息的完整性和質量,釋義明確,操作簡單,具有較好的評價一致性,更適用于藥品不良反應的常規監測[6]。本研究選擇藥品不良反應檢測中心所采用實物評價方法進行關聯性評價,見表1。最終評價結果與臨床的預判一致,患者最開始出現發熱很可能是由依沙呀啶和米非司酮引起的。

表1 國家藥品不良反應關聯性評價結果

依沙吖啶是一種強力滅菌劑,羊膜腔內注射后作用于子宮蛻膜以及胎盤組織,使其發生不同程度的組織變性、壞死,產生內源性前列腺素,引起子宮收縮,同時也可直接引起胎兒中毒死亡,促使胎兒和胎盤排出,達到引產目的[7]。依沙吖啶引產術適用于孕12～26周,以及27周后產前診斷胎兒有致死性畸形者[8]。高劑量米非司酮是一種強效的糖皮質激素受體拮抗劑,低劑量使用時是一種孕激素受體拮抗劑[9]。米非司酮可通過促使絨毛和蛻膜組織缺血、壞死,進而剝脫,同時通過促進炎性細胞滲入宮頸,分泌趨化因子,加強膠原分解,促進宮頸變短、軟化,彌補了依沙吖啶無促進宮頸成熟的不足[10]。有報道顯示,依沙吖啶聯合米非司酮用于終止中期妊娠較單用依沙吖啶的產后出血量少,而產后發熱率未見升高[7-11]。另有研究比較依沙吖啶與米非司酮聯合米索前列醇的引產效果,結果顯示,2組產后出血量比較差異無統計學意義,而米非司酮聯合組產時發熱(≥38 ℃)率高于依沙吖啶組[12]。有研究比較了米非司酮聯合依沙吖啶與單用依沙吖啶對患者出血量的影響,結果顯示聯合用藥組出血量少于單用依沙吖啶引產組,而造成產后出血量增多的主要原因為胎盤粘連,其次為死胎、孕次[7]。本例患者在入院時經腹部超聲檢查提示胎死宮內。死胎是導致患者發生失血性休克的高危因素之一,胎死宮內時間>21 d,產婦的凝血功能極易出現障礙,導致產后出血且無法有效止血,嚴重威脅產婦的生命安全[13]。本例患者用藥與不良反應發生存在直接的時間關系,米非司酮有導致嚴重細菌感染和子宮出血的可能,尤其死胎引產患者感染和出血風險的可能性升高。而依沙吖啶在死胎引產中可能會加速壞死組織炎性病變,對于中晚期死胎引產患者,依沙吖啶的引產風險可能會增大。

依沙吖啶聯合米非司酮對晚期妊娠患者的引產風險高于早、中期妊娠,尤其具有高危因素(胎盤粘連、死胎、多次妊娠史等)的孕產婦發生藥物不良反應的風險更高。因此,臨床藥師應提醒臨床醫生對晚期高危孕產婦做好監護,同時加強用藥巡視,早識別、早處理,保障臨床用藥安全,避免此類不良反應發生。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。