新冠疫情期間藥物臨床試驗受試者的管理

闞婷婷 宋 霞 朱 玲 綜述 章海濤 審校

2020年初突如其來的新型冠狀病毒(簡稱新冠)疫情爆發,形成重大突發公共衛生事件,全國各地開啟重大突發公共衛生事件一級響應。持續3年多的疫情防控期間,臨床試驗研究面臨前所未有的巨大困難挑戰。疫情期間道路封控和交通管制導致大量受試者無法按時面訪和常規使用研究藥物,臨床試驗面臨受試者訪視超窗、脫落,服藥依從性減低等諸多問題。為了規范新冠疫情期間的藥物臨床試驗,提供有效的安全管理措施,中國藥品監督管理局藥品審批中心組織制定了《新冠肺炎疫情期間藥物臨床試驗管理指導原則(試行)》[1],對各級正在開展臨床試驗的醫院提供了指導。疫情期間研究人員如何保證臨床試驗的科學性、真實性、可靠性,以及受試者的安全性和依從性,成為當下臨床試驗的首要問題。

慢性腎臟病(CKD)起病隱匿,早期診斷和治療有利于延緩疾病進展,改善患者預后,但目前仍缺乏有效的早期干預措施,因此亟需推進腎臟病的新藥研發[2]。國家腎臟疾病臨床醫學研究中心承接多項大型臨床研究項目,針對疫情防控期間面臨的困難,及時調整受試者管理措施,保證了國際多中心恩格列凈對心臟和腎臟保護作用的研究(EMPA-KIDNEY)等多項臨床試驗的順利開展。本文就新冠疫情期間本中心受試者的管理措施作一概述。

研究者管理

理論知識學習、防護技能培訓院內感染防控規范化培訓是改變和促進個人和群體相關知識、態度、行為的重要途徑,是做好新冠疫情防控的重要環節[3]。研究者、研究護士等作為醫務人員應加強新冠病毒相關知識學習、個人防護知識培訓及考核,確保全員覆蓋,人人通過。同時,在工作群中實時發布最新學習資料,加強學習交流。臨床試驗研究強調按標準操作規程(SOP)執行,在新冠疫情期間,作為臨床試驗研究人員,更加要重視SOP的操作培訓,從操作層面把控試驗質量。

人員協調管理安排疫情期間人員調配頻繁,崗位人手緊缺,有部分研究人員參與疫情防控,支援其他單位或在一線工作(核酸采集、方倉醫院等),有部分研究人員感染新冠病毒或成為密接,造成隔離。主要研究者(PI)應及時調整研究團隊人員的工作安排,根據隨訪患者的數量和情況,優先滿足已入組受試者的臨床試驗的人員安排,適當減慢或暫停新篩受試者的相關試驗的進度,確保在研項目的試驗質量得到保障。

受試者管理

合理安排訪視時間、規范訪視流程評估疫情對研究方案的影響,及時匯報申辦方,可采取擴大訪視窗、改變隨訪方式等措施,從而減少受試者感染的風險。所有措施的首要目的是保護受試者的安全。在此基礎上,盡可能保證試驗數據質量,并將疫情對臨床試驗完整性的影響降至最低[4]。

在國際多中心研究EMPA-KIDNEY項目中,我中心入組人數多達300例,為此專門由一名研究護士負責受試者隨訪時間的管理。建立患者的訪視日歷表,每次患者訪視結束后,研究護士將下一次預約隨訪時間填在日歷表中,這樣便于直觀統計患者的隨訪時間。疫情期間,突發狀況較多,訪視日歷表能夠幫助研究護士提前做好訪視規劃,以免造成訪視窗偏倚。

訪視前一周聯系患者,了解其身體狀況,是否發燒、咳嗽、胸痛、呼吸困難等。若已確診新冠病毒感染(COVID-19),應做好患者的心理護理,囑其按要求對癥治療,有問題及時聯系研究醫生。研究者在遵循受試者安全與試驗方案要求相平衡的原則的基礎上盡可能保證受試者按照方案規定的相關要求治療[5]。在疫情相對平穩及能夠有效規避風險的情況下,首選來院面訪。

現場訪視

訪視前做好宣教工作 訪視前2～3 d再次聯系受試者,確認其是否能夠按時面訪。疫情期間,醫院相對病原體較多,受試者存在恐懼心理,不愿意去醫院。研究者/研究護士需對來院受試者做好新冠病毒防護的宣教工作,告知醫院內的訪視路線,減少患者的焦慮心理。

訪視時避免交叉感染,接受在本研究其他中心訪視 訪視時,保證“一人一診室”,優化訪視流程,縮短隨訪時間。避免同一時間段預約多個受試者前來訪視。每天定時將診室門窗打開通風,保持空氣流通,按醫院防疫要求對診室物品及地面進行消毒。

對在當地有相同項目,因某種原因本人無法前來接受隨訪的受試者,研究者可聯系申辦方,經申辦方溝通協調,使其在當地研究中心進行訪視。研究人員與當地研究者做好受試者病情等各方面的溝通工作,對整個訪視過程進行詳細記錄。

遠程訪視如受試者因身體不適或疫情等原因不能來院,研究者可進行電話訪視。通過電話評估受試者的狀況及是否符合繼續用藥。藥物采用指定快遞寄送,由受試者本人親自簽收。簽收后受試者將藥物編號采取拍照形式通過微信和研究者核對,確保藥物發放無誤。若需留取血尿標本,在征得申辦方同意的情況下,可在電話訪視后一個月內來院補留樣本。

COVID-19受試者的應對措施受試者一旦感染新冠病毒,可直接引起不良事件(AE)/嚴重不良事件(SAE)的發生。研究者需持續關注受試者病情的變化,注意用藥的調整,在保證受試者安全的前提下,遵守試驗的用藥原則。如果受試者在服用激素或者免疫抑制劑,應酌情減量或者立刻停藥,以免加重感染。COVID-19癥狀較輕的受試者在研究者的指導下可在當地對癥治療;癥狀較重者建議其來我科住院治療,優先安排床位。

受試者在發生新冠病毒相關SAE時,研究者和申辦方共同評估受試者的情況,若判定和研究藥物相關,申辦方將承擔受試者的一切住院治療相關費用。

訪視記錄

訪視記錄要全面 疫情期間,突發狀況較多,所有臨床試驗相關操作均應詳細記錄在臨床試驗電子系統中,包括受試者訪視的方式、流程、藥物的發放形式等。研究者密切關注受試者隨訪期間的不良反應、合并用藥,告知受試者完整保留外院就診記錄、化驗結果、票據等原始資料,提醒受試者下次訪視時帶齊所有臨床試驗相關資料。

對于受試者訪視及發藥采取非常規方式完成隨訪的,項目組應將隨訪情況進行詳細說明,在研究病歷中記錄訪視變更原因、藥物發放使用等重要研究過程,并按照倫理委員會相關要求進行倫理備案[6]。

加強聯系,實時記錄受試者病情變化 疫情還可能導致AE/SAE的漏報和延報,因為一些患者訪視窗偏倚未能及時告知研究者病情的變化,也會影響AE/SAE發生時間和持續時間的判斷。因此,疫情期間研究者需加強與受試者的聯系,持續追蹤其病情的變化,并且實時記錄。這些數據對臨床試驗的結果有著重要意義。

研究藥物管理

研究藥物的管理是臨床試驗管理的核心,直接關系受試者的安全及試驗結果的真實可靠[7],影響新藥研發最終的成敗與公眾用藥安全[8]。藥物管理員要做好研究藥物的接收、儲存、發放等各方面的管理作用。

提前做好藥物接收工作,保證研究藥物庫存疫情期間受一些因素的影響,藥物的運輸時間延長,為避免造成藥物短缺,藥物管理員需及時清點庫存,保證研究藥物的用量。特殊時期,必須提前進行藥品申請和郵寄工作。藥物管理員提前與申辦方和物流公司溝通協調,告知醫院相關防疫要求,避免因外包裝消殺不合格等問題影響藥物接收,尤其是冷鏈運輸的藥品,若未及時接收,會引起超溫等嚴重問題而造成不必要的損失。

詳細記錄研究藥物發放和回收情況研究藥物憑研究者開具的處方單發放給受試者,在出入庫登記表和藥物分發記錄表中做好相應記錄。研究者與研究護士應提醒遠程訪視的受試者務必妥善保存剩余藥物和外包裝盒,下次面訪時一并帶來進行回收。藥物管理員需將這些特殊情況做好詳細記錄,以免后期遺忘。

規范研究藥物郵寄流程藥物郵寄運輸需滿足研究藥物的儲存要求,由藥物管理員從藥物儲藏室拿取藥物后,按照申辦方的要求,由指定的快遞公司運送,寄送前需雙人核對藥物編號、受試者姓名和篩選號,如同時寄出多份快遞,需在每盒藥物外包裝寫上受試者篩選號以及姓名縮寫,以免混淆。寄送前聯系受試者,并告知快遞單號,提醒其注意查收,保留快遞底單至受試者文件夾中。受試者拿到藥物后,將藥盒上的藥物編號拍照微信發送給研究者,再次核對藥物,確保無誤。藥物管理員應建立研究藥物郵寄登記表,詳細記錄郵寄時間、受試者篩選號、物流單位名稱、物流單號等信息,留存證明。

受試者心理疏導

個體化心理疏導,提高受試者依從性COVID-19期間,受試者的心理會更加復雜,依從性會降低,失訪率會升高。因此,新冠疫情期間關心受試者的心理狀況,做好其心理疏導工作,進一步強化訪視管理,可有效地控制受試者的感染風險,提升試驗依從性,減少失訪現象,避免臨床試驗數據缺失,保證藥物臨床試驗順利實施[9]。研究護士深入點對點了解受試者的個人情況,包括病情、心理、隨訪意愿、服藥依從性等,針對受試者的心理顧忌采取針對性措施。同時,試驗開始時我們也留取了家屬的聯系方式,對于一些依從性差的患者,試驗期間加強和家屬溝通,因為家屬的支持可以充分調動患者的積極性,從而提高其依從性。

主動承擔疫情相關額外費用,減輕受試者心理負擔此外,疫情防控期間受試者參加試驗所產生的額外費用,比如酒店隔離費用、核酸檢測費用等,我們都與申辦方溝通,給予受試者報銷。面對這些特殊情況,我科研究人員都盡自己最大的努力解決受試者的實際困難,減輕其心理負擔。

總 結

面對COVID-19的考驗,需要積極應對、主動作為。根據國家藥品監督管理局等領導部門制定的指導原則對本中心的臨床試驗方案執行過程進行調整,制定科學、合理的受試者管理流程。針對疫情防控所帶來的影響,我科研究人員加強對受試者的管理,努力提高受試者依從性,盡可能保證臨床試驗方案按要求執行,將疫情對試驗完整性的影響降至最低。

此外,這次疫情也給我們啟示,臨床試驗各方應遵循“以受試者為中心的”原則,保持緊密溝通,積極探索解決問題的對策,調整相應的管理措施,完善應急預案管理體系,優化試驗訪視流程。信息化時代是社會發展的大趨勢,從長遠來看,信息化共享為臨床研究工作創造了大量的探索性研究機會[10],目前國內臨床試驗信息化發展仍處于初步發展階段[11]。未來我們將追求臨床試驗的遠程化、信息化,以便在面對突發公共衛生事件時能夠更好地保護受試者的安全,保證臨床試驗的質量。