托法替布治療骨結節病一例報告

周麗玲，王敏，沈桂芬

作者單位：430030 武漢，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院風濕免疫科(周麗玲、沈桂芬)；430030 武漢，華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院放射科(王敏)

結節病是以非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫為病理特征的系統性疾病[1]，以中青年發病為主，全球發病率約為2～160/10萬[2]，我國發病率尚不清楚。結節病可累及全身各個組織器官，90%以上患者會出現肺及縱隔淋巴結受累，30%～50%的患者出現胸外受累，包括眼、皮膚、肝、脾、淋巴結、唾液腺、心臟、神經系統及肌肉骨骼等，其中骨結節病非常罕見，在結節病中的發生率小于5%[3]?，F報道一例以骨結節病為首發表現的罕見病例，在國內首次應用Janus激酶(janus kinase，JAK)抑制劑并有效治療該復發性骨結節病患者，以期提高臨床醫生對骨結節病的認識。

1 病歷摘要

患者，男，37歲，2019年5月因“左手指包塊1年余”就診于本院?；颊?018年4月左手第3、4指無明顯誘因出現指端無痛性包塊，質軟，不伴有關節活動受限及感覺障礙。2018年12月于外院行左手第3、4指包塊切除，組織病理示慢性非特異性肉芽腫。2019年3月患者左手第4指包塊復發，伴左手第1指新發無痛性腫脹，無明顯發熱、咳嗽、咳痰等癥狀，為進一步診治來本院。體格查體：左手第1指腫脹伴甲板開裂、第4指指端包塊伴局部皮膚損害(圖1A、B)。既往史無特殊。

圖1 臨床表現A. 左手第1指腫脹伴甲板開裂；B. 左手第4指包塊伴皮膚損傷；C.托法替布治療后手部癥狀明顯緩解

輔助檢查：X 線片示左手第1遠節指骨及第3、4中節指骨局部骨質侵蝕破壞，周圍軟組織腫脹、密度增高(圖2A)。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示左手第1近、遠節指骨，第3、4中節指骨，第5近節指骨局部骨質破壞，周圍軟組織腫脹，可見結節狀長T2信號，左側拇長屈肌腱、第5指淺/深屈肌腱水腫(圖2B)，影像醫生報告考慮甲狀旁腺功能亢進所致，痛風不除外。通過進一步檢查，患者血清甲狀旁腺素水平正常，血清鈣未見升高，不支持甲狀旁腺功能亢進所致溶骨改變；血尿酸水平正常，既往無急性痛風發作典型表現，暫不考慮為痛風石所致手指骨質破壞。血常規、肝腎功能、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、超敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)和血清血管緊張素轉換酶(angiotension converting enzyme，ACE)未見明顯異常。免疫指標示抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、類風濕因子、抗dsDNA 抗體(anti-double stranded DNA antibody)、抗核抗體及免疫球蛋白IgG亞型4均陰性，補體 C3 及補體 C4正常。2019年6月11日行左手第1、3、4、5指骨病灶清除術及拇指克氏針內固定術，病灶組織結核分枝桿菌基因檢測陰性，排除結核感染所致肉芽腫；組織活檢病理提示非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫(圖3)，不支持腫瘤診斷。胸部高分辨率CT(HRCT)示雙側肺野多發彌漫性小結節影，伴有雙側肺門及縱隔淋巴結腫大(圖2C)。纖維支氣管鏡檢查未見特異性改變，支氣管肺泡灌洗液抗酸染色及結核Gene-Xpert、細菌涂片及培養、真菌涂片及培養均陰性。18F-脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT)顯示雙肺彌漫性分布小結節，代謝增高；全身多發腫大淋巴結，代謝增高；左側多個指骨骨質破壞，代謝增高(圖4)。

圖4 18F-脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描A. 雙肺彌漫性分布微小結節，代謝增高；左側頸部Ib區、左側頸后區、雙側鎖骨上區、縱隔及雙肺門、左側腋窩、右側腹股溝等多發腫大淋巴結，代謝增高；B. 左手多個指骨骨質破壞，代謝增高

診斷及治療：結合患者臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及骨活檢病理，排除甲狀旁腺功能亢進、痛風、結締組織病、腫瘤及感染性疾病等，確診為結節病。予以潑尼松(40 mg/d)、來氟米特(20 mg/d)及羥氯喹(0.4 g/d)治療，激素逐漸減量至5 mg/d并維持。2020年5月復查胸部HRCT示肺部病變較前有所改善(圖2D)，手指腫脹較前緩解。此時患者主動追加病史，與手指包塊同期曾出現胸前紋身皮膚多發結節，因無痛未行特殊處理，經上述治療后，紋身處皮膚結節較前明顯縮小。結合患者病史及臨床療效，回顧性診斷該皮膚異常為紋身結節病。2020年11月，患者左手第4指包塊復發，在患者充分知情及理解的前提下，調整治療方案為托法替布5 mg/d、強的松 5 mg/d、阿侖膦酸鈉片 70 mg/周，患者定期門診隨訪，藥物耐受良好，報告左手第4指腫脹緩解(圖1C)，目前病情控制穩定。

2 討論

結節病發病機制尚不完全清楚，目前認為遺傳易感個體接觸了環境中的病原體、有機粉塵、或金屬粉塵等抗原，誘發過度的肉芽腫反應，是結節病的可能發病機制[3]；其中免疫反應深度參與：抗原提呈細胞將抗原呈遞給CD4+T淋巴細胞，激活機體免疫反應，進而形成肉芽腫[4]。本案例除肺、淋巴結、骨骼受累之外，回顧性診斷該患者合并紋身結節病。紋身結節病一般表現為無癥狀的隆起或丘疹，皮膚病變局限于紋身處，其他皮膚很少有病變，70%的紋身結節病伴有多器官組織受累[5]。目前世界范圍內未見紋身結節病與骨結節病并存的報道。本病例缺少啟動治療前皮膚活檢病理，未能與紋身墨水顆粒引起的異物肉芽腫相鑒別，但考慮到異物肉芽腫反應僅累及局部，不符合該患者全身多系統受累的表現，故排除異物肉芽腫可能。

診斷結節病的關鍵是病理提示非干酪樣壞死性上皮樣細胞肉芽腫，并排除其他可能導致肉芽腫形成的疾病。然而，結節病累及部位及疾病活動性的評估仍然是挑戰。對于骨結節病的檢出，放射線、MRI、18F-FDG PET/CT等影像學手段具有重要價值。骨結節病的影像學表現常為骨質溶解、囊樣改變、網格樣改變或沖鑿樣骨損害。在MRI上，骨結節病通常表現為T1加權像(T1 weighted imaging，T1WI)低信號及T2加權像(T2 weighted imaging，T2WI)高信號，可顯示骨髓及周圍軟組織炎性信號[6]。在本病例中，MRI檢出了一處X線不可見的小指近節指骨病變，證實放射線對于骨結節病檢測的敏感性不足。目前，18F-FDG PET/CT越來越多地應用于結節病的系統性評估，因結節病活動期炎性細胞代謝活躍，病灶FDG的攝取率較正常組織明顯升高，在圖像上呈現為濃聚點，并可用最大標準攝取值(SUVmax)進行量化。相比于傳統影像學方法，18F-FDG PET/CT對結節病的檢出更具優勢，可一次完成全身掃描，對全身病灶進行準確的定位并量化疾病活動性[7]，可明顯提高骨結節病的檢出率[8-9]。在本病例中，相較于手部X線及肺部CT等局部影像學檢查，18F-FDG PET/CT更系統地檢出了該患者結節病全身累及部位：雙肺、全身多個淋巴結以及左手多個指骨受累。既往認為手足骨是骨結節病最常累及的部位[10]，但近年多項研究應用18F-FDG PET/CT發現超過80%的骨結節病患者有中軸骨受累，附肢骨受累相對少見且常伴發于中軸骨受累[8-9，11-14]。綜上，若條件允許，建議結節病患者使用18F-FDG PET/CT進行系統性評估，以助于盡早發現骨結節病及其他臟器損害。此外，臨床上骨結節病需與一些可造成骨損害的疾病相鑒別：(1)惡性腫瘤，如轉移瘤、骨髓瘤或淋巴瘤；(2)感染，如骨結核；(3)代謝性骨疾病，如Paget病、甲狀旁腺功能亢進等[15]。必要時可對影像學異常部位進行骨或骨髓活檢，完善組織病理學檢測、組織病原學檢測，結合相關血清學指標進行鑒別診斷。

多數結節病患者可自發緩解，但骨骼受累常提示結節病多器官受累或活動性較高，因此建議對骨結節病進行積極治療[16]。骨結節病的治療尚無共識，多數患者對糖皮質激素治療反應良好，對于激素逐漸減量或停藥后不能維持緩解的患者可加用改善病情抗風濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)[14，17]。也有報道單用非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)成功改善了一例骨結節病患者的疼痛癥狀及影像學異常[18]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)在結節病肉芽腫的形成中起關鍵作用，是潛在的治療靶點，國外已有多例應用TNFα抑制劑治療對糖皮質激素和免疫抑制劑反應不佳的難治性骨結節病的個案報告[13，19-21]。托法替布可抑制依賴JAK的多條炎癥通路，越來越多地應用于治療風濕免疫性疾病，近年發現JAK-STAT(signal transducer and activator of transcription)通路激活參與結節病的發病機制[22]，提示JAK抑制劑可作為治療結節病的候選藥物，國外已報道一例多器官受累(肺、淋巴結、皮膚和骨骼)的結節病經托法替布治療后緩解[23]。本例患者在激素聯合傳統DMARDs治療過程中出現骨結節病復發，選用托法替布并有效地控制了患者病情，為JAK抑制劑治療骨結節病的安全性及有效性提供了依據。

結節病可累及全身多個器官組織，其中骨結節病非常罕見，更鮮少作為結節病的首發表現，因其臨床癥狀及影像學表現均缺乏特異性，使得臨床醫生難以迅速做出判斷，本病例有助于提高臨床醫生對骨結節病的認識。此為國內首個報道的托法替布有效治療骨結節病的病例，為其治療提供了新思路。