依達拉奉聯合尤瑞克林治療對急性腦梗死患者腦血管儲備能力、血管內皮細胞功能及血清VEGF、MMP-9水平的影響

劉媛媛，張靜，賀軍

西安高新醫院神經內一科，陜西 西安 710082

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是一種由于各種原因導致腦血管供血出現障礙，損傷腦組織的腦血管疾病[1]。ACI 患者的治療首要目的是盡快改善腦部血流灌注情況，清除體內產生的大量自由基等有害物質，使血液循環能夠通暢，避免進一步造成腦組織損傷甚至壞死。依達拉奉是臨床治療ACI 的常用藥，可有效清除腦部氧自由基，加強血液循環，緩解癥狀，但是其單一使用效果有限[2]。既往研究顯示，尤瑞克林是一種蛋白水解酶，可有效促進血管舒張、提高腦細胞攝氧能力，增加血流灌注，保護腦組織[3]。本研究從腦血管儲備能力、血管內皮細胞功能等指標來探究依達拉奉聯合尤瑞克林治療ACI患者的效果，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月至2020年4月間西安高新醫院神經內一科收治且符合以下納入和排除標準的162例ACI患者作為研究對象。納入標準：符合ACI的標準并經CT或磁共振成像檢查確診[4]；發病至入院時間＜72 h；首次發??；符合藥物治療指征者；患者和家屬知情同意且簽署知情同意書。排除標準：合并腦外傷、腦腫瘤等其他腦部疾病者；血管畸形者；合并惡性腫瘤、心腎功能不全、免疫疾病、凝血功能異常等疾病者；精神疾病或溝通障礙者；對本研究所選藥物嚴重過敏者。按隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組81例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院倫理委員會批準。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s,n(%)]

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1.2 治療方法 兩組患者均給予抗凝、降脂等常規對癥治療。對照組患者靜脈滴注依達拉奉(海南全星制藥有限公司，30 mg/支，國藥準字H20193238)30 mg，2次/d。觀察組患者給予依達拉奉聯合尤瑞克林(廣東天普生化醫藥股份有限公司，0.15PNA 單位×10 瓶，國藥準字H20052065)治療，靜脈滴注尤瑞克林0.15PNA+100 mL 的0.9%生理鹽水，1 次/d。兩組患者均治療14 d。

1.3 觀察指標與檢測方法 (1)血管內皮細胞功能：分別于治療前后空腹抽取兩組患者靜脈血，3 000 r/min 離心處理5 min，取上層血清分成兩份于-75℃下保存待測。采用多功能酶標儀(品牌：瑞士帝肯；型號：M1000)，取一份血清使用ELISA法檢測血清內皮素-1 (serum endothelin-1，ET-1)、血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)、脂蛋白相關磷脂酶A2(lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2)水平。(2)血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平：取另一份血清采用ELISA 法測定VEGF、MMP-9 水平。(3)腦血管功能：于治療前后采用TCD 屏氣試驗檢測兩組患者的腦血管儲備能力(cerebral vascular reserve，CVR)、屏氣指數(breath-holding index，BHI)、搏動指數(pulsation index，PI)、平均血流速度(mean flow velocity，MFV)。(4)疾病改善情況[5]：于治療前后采用改良RANKIN 量表(modified Rankin Scale，mRS)評價患者的神經功能恢復情況，總分為0～5分，分數越低表示恢復程度越高；采用Barthel指數評估量表(Barthel Index Assessment Scale，BI)評價患者的日常生活能力，總分0～100分，分數越高表明日常生活能力越高。(5)不良反應：記錄兩組患者治療期間的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS21.0 統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較均采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的血管內皮細胞功能比較 治療前，兩組患者的ET-1、TXB2、Lp-PLA2 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的ET-1、TXB2、Lp-PLA2 均低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的血管內皮細胞功能比較(±s)Table 2 Comparison of vascular endothelial cells function between the two groups before and after treatment(±s)

表2 兩組患者治療前后的血管內皮細胞功能比較(±s)Table 2 Comparison of vascular endothelial cells function between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.2 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較 治療前，兩組患者的VEGF、MMP-9 水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的VEGF 水平高于治療前，MMP-9 水平低于治療前，且觀察組患者的改善程度明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較(±s)Table 3 Comparison of VEGF and MMP-9 levels between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組患者治療前后的VEGF、MMP-9水平比較(±s)Table 3 Comparison of VEGF and MMP-9 levels between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的腦血管功能比較 治療前，兩組患者的MFV、BHI、CVR、PI 比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的MFV、BHI及CVR 水平高于治療前，PI 水平低于治療前，且觀察組患者的改善程度明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的腦血管功能比較(±s)Table 4 Comparison of cerebral vascular function between the two groups before and after treatment(±s)

表4 兩組患者治療前后的腦血管功能比較(±s)Table 4 Comparison of cerebral vascular function between the two groups before and after treatment(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的mRS、BI評分比較 治療前，兩組患者的mRS、BI 評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的mRS 評分低于治療前，BI 評分高于治療前，且觀察組患者的改善程度明顯高于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的mRS、BI評分比較(-x±s，分)Table 5 Comparison of mRS and BI scores between the two groups before and after treatment(-x±s,points)

2.5 兩組患者的不良反應比較 治療期間，觀察組患者不良反應總發生率為3.70%，略低于對照組的6.17%，但差異無統計學意義(χ2=0.526，P=0.468＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應比較(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups(n)

3 討論

ACI 病理基礎在于腦動脈血栓的形成，故目前臨床上以靜脈溶栓治療作為ACI 的主要治療措施。其中以依達拉奉、尤瑞克林最為常見。藥理學研究表明，依達拉奉能通過清除腦自由基來維持腦組織正常氧化功能，同時可抑制局部血流量的減少，延緩ACI患者神經元的凋亡速度，避免梗死面積進一步擴大，對腦組織起到一定的保護作用[6]；尤瑞克林具有舒張血管，增加血紅蛋白，加快氧和葡萄糖攝取，糾正缺氧狀態的作用，同時還能促進新生血管形成，改善腦部微循環[7]。兩者均在ACI 的治療中發揮了重要的作用，但關于兩者聯合應用的文獻較少。

本研究結果顯示，治療14 d 后觀察組患者的ET-1、TXB2、Lp-PLA2 均低于對照組。ET-1、TXB2、Lp-PLA2 均為常見的反映血管內皮功能的指標，ET-1過高會直接損傷腦血管，TXB2影響凝血功能，加劇腦血管損傷，Lp-PLA2 作為一種炎癥標志物能反映血管特異性[8]。其治療后水平均下降說明尤瑞克林聯合依達拉奉相比于單用依達拉奉更能顯著改善血管內皮細胞功能，保護腦組織。兩者聯合更能顯著發揮抗炎抗氧化作用，減緩腦組織的受損進程。與盛明等[9]研究結果相一致。

本研究結果還顯示，治療14 d 后觀察組患者的VEGF 水平高于對照組，MMP-9 水平低于對照組。VEGF 對血管內皮細胞的生長因子起主要作用，當患者處于嚴重腦缺血的情況下，可激活VEGF受體系統，減少神經元壞死數量，緩解腦組織損傷；MMP-9可破壞血管壁動脈粥樣硬化斑塊，降低其穩定性，甚至導致其破裂，逐漸形成腦血栓[10]。治療后VEGF 水平上升、MMP-9 水平下降表明兩種藥物均能控制病情進展，避免動脈粥樣硬化程度加深，觀察組改善程度明顯高于對照組更是證明依達拉奉聯合尤瑞克林療效更佳。

MFV、BHI、CVR、PI 可反映患者的腦血管功能，MFV 可用于預測血管栓塞情況，PI 提示血管的順應性，BHI 提示腦血管的反應性，CVR 可用于評估患者腦損傷程度[11]。本研究結果顯示，治療14 d 后兩組患者的MFV、BHI及CVR 水平均高于治療前，PI水平低于治療前，且觀察組患者的改善程度均高于對照組。本結果表明依達拉奉聯合尤瑞克林治療更能改善ACI患者的腦血管能力，與余敏燕[12]研究結果相一致。

任娜等[13]研究指出mRS、BI 量表均可用于預測ACI治療后預后情況，且其均具有較高的特異度、敏感度。本研究結果顯示，治療14 d后兩組患者的mRS評分低于治療前，BI 評分高于治療前，且觀察組患者的改善程度均高于對照組，表明采用依達拉奉聯合尤瑞克林治療比單用依達拉奉治療ACI患者的效果更好，能顯著發揮大腦神經保護功能，促進神經功能恢復，進而提高日?；顒幽芰?。本結果與陳娟[14]的研究結果一致。此外，治療期間聯合用藥并沒有增加不良反應，安全性較高。

綜上所述，依達拉奉聯合尤瑞克林治療ACI改善患者的腦血管儲備能力和血管內皮細胞功能，調節血清中VEGF 和MMP-9 水平，穩定斑塊，避免腦組織進一步損傷，臨床應用效果顯著且安全性較高。