抗VEGF藥物在眼科臨床應用中的安全性研究進展*

劉玉秀 綜述,丁 琳 審校

(1.寶雞市人民醫院眼科,陜西 寶雞 721000;2.新疆維吾爾自治區人民醫院眼科,新疆 烏魯木齊 830001)

抗血管內皮生長因子(VEGF)制劑已成為治療許多視網膜血管病變的主要手段。VEGF已被證實是視網膜血管生成疾病的主要致病因子和治療靶點之一,其通過阻斷VEGF受體可以減少血管細胞間黏附分子-1的表達、白細胞瘀滯等,從而減少血管滲漏及新生血管形成?？筕EGF藥物已徹底改變了許多視網膜病變的治療方法,如年齡相關性黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞等[1]。同時,也為這些疾病的治療帶來了曙光。目前,在所有用于玻璃體內治療的抗VEGF藥物,如貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普等均為常用藥物。由于動物研究的可預測性有限,使抗VEGF藥物的安全性評估更艱難,所以,其被批準的適應證及療效尚不完善,還在預批準階段。因此,抗VEGF藥物的安全性對評估臨床實踐中潛在風險至關重要。迄今為止,已在使用抗VEGF藥物中發現了各種重要的安全問題。由于其特殊性,抗VEGF藥物的安全性逐漸成為廣為關注的熱點。

1 抗VEGF藥物概述

VEGF在人體內分布廣泛,其與血管內皮細胞特異性肝素結合后可誘導體內血管異常的新生。因此,在原發病未控制下血管壁的異常病理和生理作用促進抗VEGF藥物的產生?？筕EGF藥物是通過重組脫氧核糖核酸技術制造的藥物[2],抗VEGF藥物(主要是單克隆抗體和融合蛋白類)的靶標是在疾病進展中起關鍵作用的特定蛋白質或受體,可靶向特定的細胞成分以改變疾病特定的分子途徑?？筕EGF藥物的分子大小和結構的復雜性不同,且抗VEGF藥物的制造過程比一般化合物復雜得多。具體而言,抗VEGF藥物的生產過程通常會隨時間發生變化,不同的抗VEGF藥物有其主要的功能優勢,彼此間存在很大的差異[3]。如何正確應用并將合理使用,將此類藥品的作用發揮到極致仍需不斷地努力創新。

2 抗VEGF藥物在眼科的應用

2.1眼部疾病相關黃斑水腫 引起黃斑水腫的眼部疾病包括糖尿病性視網膜、視網膜靜脈阻塞、年齡相關性黃斑病變等[4]。目前,對各類引起黃斑水腫的治療指南一致推薦玻璃體內注射抗VEGF藥物,其在改善患者視力方面具有顯著效果[5-7]。CHANDRA等[8]納入2008-2009年使用玻璃體內抗VEGF藥物的視網膜血管疾病患者,并隨訪至少10年,結果顯示,抗VEGF藥物治療10年內可防止此類患者視力喪失或下降。此外,有研究發現,抗VEGF藥物對白內障術后黃斑水腫依然有效[9],但長期效果及安全性仍需大量研究證實。

2.2眼部新生血管相關疾病 抗VEGF藥物在新生血管性疾病中的應用主要包括在脈絡膜新生血管病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、早產兒視網膜病變等中的推薦使用[10-11]。其中新生血管性青光眼是眼科治療的難點,抗VEGF藥物具有促使新生血管消退、降低眼壓等作用,為此類疾病的治療帶來新的方法[12]?！吨袊律苄郧喙庋墼\療專家共識(2019年)》[13]指出,抗VEGF藥物治療Ⅱ期新生血管性青光眼可降低患者眼壓,從而避免手術治療,但其治療的長期效果需大量樣本量及長期隨訪進一步研究[14]。

2.3眼部其他疾病 葡萄膜炎是一種潛在的威脅視力的疾病,一般給予激素治療,為避免激素全身和眼部的不良反應,抗VEGF藥物的出現為此類患者提供了有效的治療方案[15]。此外,翼狀胬肉是一種可影響視力的疾病,其中內皮生長因子活化和淋巴微血管的擴張可能是其發病機制之一。有研究發現,結膜下注射抗VEGF藥物可降低翼狀胬肉術后復發率[16]?？筕EGF藥物在視網膜大動脈瘤、脈絡膜黑色素瘤、脈絡膜血管瘤[17]方面均有效,其可增加深層毛細血管層血流密度、降低黃斑中心凹無血管血流密度等?？筕EGF藥物在眼科應用甚廣,將眼部多種疾病的治療推到一個新的治療階段。

3 抗VEGF藥物在眼部的不良反應

3.1眼內炎 眼內炎是抗VEGF藥物最常見的不良反應,可表現為輕度或中重度。在所有用于玻璃體內治療的抗VEGF藥物中均報道了眼內炎,其發病率各不相同[18-19]。感染性眼內炎是最可怕的并發癥,國外的一項研究在20 566例患者玻璃體內抗VEGF藥物注射中發現了27例患者發生眼內炎,總發生率為0.13%,并從18例(66.67%)中分離出葡萄球菌為陽性[20]。另一項研究通過注射貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普的結果顯示,與貝伐單抗比較,雷珠單抗、阿柏西普合計患眼內炎的概率增加;單獨來看,雷珠單抗、阿柏西普均具有較高的眼內炎發生率,但差異均無統計學意義(P>0.05);此外,與男性患者比較,女性患眼內炎的概率更高[21]。有研究發現,貝伐單抗眼內炎發生率與雷珠單抗比較,差異無統計學意義(P>0.05);但注射阿柏西普后眼內炎發生率較高。

3.2視網膜及玻璃體疾病 除眼內炎外,抗VEGF藥物的眼部不良反應還包括眼壓升高、前房積血、玻璃體積血、視網膜脫離和其他微血管眼部事件的風險等[22]。增殖期糖尿病性視網膜病變患者中接受玻璃體內注射貝伐單抗的患者牽拉性視網膜脫離發生率為1.45%～5.20%[23]。同樣,還有研究報道了患者玻璃體內注射抗VEGF藥物后發生視網膜動脈阻塞、視網膜血管炎即動脈鞘、斑塊沉積、視網膜增白、血管周圍炎等[24]。

3.3鞏膜病 鞏膜炎及鞏膜膿腫也是玻璃體內注射抗VEGF藥物后的常見并發癥[25-26]。曾有文獻報道了1例中年男性患者,因左眼視網膜中央靜脈阻塞并發黃斑囊樣水腫而接受每4～6周注射1次貝伐單抗,經4年隨訪,患者經常在注射后幾天開始出現自行緩解的眼痛和眼紅;第39次貝伐單抗注射后6周患者病情較前加重,因而改用阿柏西普降低注射頻率后患者上述癥狀較好轉;在第47次阿柏西普注射后第3天出現新發的劇烈眼痛、畏光和流淚,眼科檢查顯示脈絡膜皺襞,B超檢查證實鞏膜明顯增厚,從而診斷為后鞏膜炎[27]。此外,還有文獻報道了1例中年女性因黃斑水腫每個月注射抗VEGF藥物,在最后一次就診時患者出現眼部劇痛伴視力下降,裂隙燈下檢查發現注射部位出現鞏膜膿腫,進行微生物培養后發現因細菌感染所致,進行抗感染治療后癥狀消失[28]。

3.4青光眼 在長期應用抗VEGF藥物注射的患者中高眼壓癥是其最嚴重的后果,與既往未患青光眼者比較,并發青光眼或高眼壓患者在多次注射后眼壓持續升高發生率更高[29-30]。對青光眼患者而言,反復注射可能加速視神經纖維變薄,改變視神經的結構[31]。芬蘭泰斯眼科中心對接受治療的6 314例青光眼患者和2 166例黃斑水腫患者進行了隨訪,通過比較接受與不接受抗VEGF藥物治療的青光眼及黃斑水腫患者的視野、眼壓和眼底照相發現,其發生率與這2種疾病在普通同齡人群中的患病率相似,而在既患有黃斑水腫又患有青光眼的患者中進行抗VEGF藥物治療后可加速青光眼的進展[32]。

3.5增加白內障手術風險 有研究發現,玻璃體內注射抗VEGF藥物可增加后期白內障術后后囊破裂的風險[33-34]。倫敦大學醫學院眼科中心通過收集4 047例白內障手術的數據顯示,其中84例接受過玻璃體內抗VEGF藥物治療后白內障術后后囊破裂,隨著注射次數的增加風險也增加,每次注射的相對風險增加了8.6%,>10次注射的患者白內障術后后囊破裂發生率更高[35]。還有文獻報道,若穿過晶狀體向玻璃體內注射藥物可能加速白內障的進展,形成外傷性白內障[36]。此外,有研究發現,玻璃體內注射藥物后若再進行白內障手術可能增加白內障術后眼內炎的風險[37]。

3.6眼出血 有研究發現,貝伐單抗與靜脈血栓事件、胃腸事件發生率相關,老年患者使用雷珠單抗可增加出血的風險。一項研究采用阿柏西普治療息肉狀脈絡膜血管病變時發現,5.5%的患者出現結膜下出血,此外,5.6%的患者出現干眼癥,其具體原因不明[38]。另外有學者發現,患者在注射抗VEGF藥物后出現結膜下出血,由此證明結膜下出血是注射抗VEGF藥物術后并發癥之一,且與多種因素相關[39-40]。WEILL等[41]報道了1例老年患者在接受雷珠單抗注射后第3天突然視力喪失,第5天后出現注射眼劇烈疼痛,檢查發現患者玻璃體積血,最終診斷為眼內炎。因此,臨床醫生應保持警惕,玻璃體積血可能為眼內炎的征兆。

3.7其他 BONNIN等[42]發現,6例患者給予玻璃體內注射抗VEGF藥物后發生藥物超敏反應,臨床表現為輕度斑丘疹、紫癜至重度全身性紅皮病,可伴或不伴鏡下血尿、蛋白尿或發熱等全身受累現象,對其進行皮膚活檢后證實為Ⅲ型超敏反應。還有文獻報道了使用抗VEGF藥物治療后眼部出現干眼癥狀[43]及外展神經麻痹[44]的病例,但具體原因尚不清楚。彭麗盈等[45]報道了4例糖尿病性腎病合并糖尿病性視網膜病變的患者在用藥前血壓及血糖均控制良好,注射抗VEGF藥物前后沒有使用其他可能引起腎損害藥物,注射藥物前進行相關血液檢查及影像學檢查均未見明顯異常。而給予玻璃體內注射抗VEGF藥物后加重了腎損害的風險,且腎小球濾過率小于60 mL/(min·1.73 m2)的患者表現更為明顯。因此,應用抗VEGF藥物期間密切觀察可能出現腎臟損傷的可能,并盡可能地及時采取干預措施。

4 管理措施

4.1抗VEGF藥物適應證 抗VEGF藥物在治療眼部疾病方面的使用迅速增加,因這些藥物為眼部疾病提供了更有針對性的治療方案。然而,與其他藥物一樣,眼科醫生應合理掌握其適應證和治療時機,應做到精準化治療,防止濫用。為降低玻璃體內注射抗VEGF藥物并發癥發生率,手術規范化操作流程及對手術醫生進行標準流程培訓非常重要。美國醫院眼科中心建議從業者遵守以下步驟：(1)應用局部麻醉劑;(2)應用5%或10%聚維酮碘滴劑和(或)眼周聚維酮碘眼瞼制劑;(3)開啟藥物時用無菌器分離蓋子;(4)注射前立即在注射部位重新涂抹聚維酮碘。此外建議在注射過程中術者盡量少說話、避免咳嗽或打噴嚏等,做到可控范圍內的相對無菌環境。

4.2抗VEGF藥物的手術操作 抗VEGF藥物的手術操作與眼科其他手術相比較容易,對環境設備的要求也相對較低,更便于基層醫院開展。但玻璃體內藥物注射術操作仍會發生嚴重并發癥,其中最嚴重者為術后眼內炎的發生,其為可致盲性眼病,必須引起高度重視。規范手術操作流程是減少和避免發生相關并發癥的保障。應嚴格對手術醫生進行標準化培訓,對手術醫生的資歷、手術室環境檢查評估進行監管。嚴格遵循和規范手術操作流程,建立區域性培訓中心和監管機制,提高手術醫生的手術水準。

4.3提高醫生的意識 部分眼科醫生缺乏臨床工作經驗,對抗VEGF藥物的認識未完全掌握。在應用抗VEGF藥物治療眼病患者時常存在僥幸心理,未能進行正確評估和預判等,因而促成了一些不良反應的發生。因此,眼科醫生應了解并接受抗VEGF藥物治療患者常見和罕見的眼部不良反應,時常保持防患于未然的態度。面對復雜疾病若需使用時則其診治必須由多名高資質的醫生共同管理。在某些情況下由于出現持續和(或)復發性眼病,必須停止使用藥物。全面掌握抗VEGF藥物的適應證,并密切監測使用抗VEGF藥物患者的眼部狀態。

綜上所述,在臨床實踐中越來越多的抗VEGF藥物的使用為許多眼部疾病提供了有效的治療方案。然而,抗VEGF藥物的潛在風險也不容忽略,眼科醫生應密切觀察生物制劑治療后患者的眼部癥狀,并及時給予相應的治療措施。了解如何管理和規范使用至關重要。合理掌握其適應證,并評估抗VEGF藥物的益處和風險,同時,考慮對患者進行終身隨訪以確定長期安全性,才能避免一些不良事件的發生。