Hs-CRP、FAR、NLR水平對合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的無癥狀腦梗死患者預后的預測價值

高 冕,楊雄杰,周守貴

(蕪湖市中醫醫院神經內科,安徽 蕪湖 241000)

無癥狀腦梗死(asymptomatic cerebral infarction,ACI)是指患者無特異性癥狀及神經系統局灶性體征,而在頭顱影像學檢查(CT或MRI)中發現急性或陳舊性的腦梗死病灶。隨著我國人口老齡化及健康篩查的普及,ACI發病率逐年上升,部分ACI可發展成癥狀性腦梗死和出現不同程度的認知功能障礙[1],極大影響患者的生存率和生活質量。近年來發現無癥狀腦梗死患者中阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)的并發率較高,影響腦梗死的預后結局[2-3]。OSAHS影響腦梗死預后原因未明,有學者認為患者夜間氣道阻塞,在反復缺氧產生低氧血癥及高碳酸血癥的過程中激活相關炎癥因子,參與動脈粥樣硬化,進一步促進血栓形成[4]。國內宋哲等人發現隨著OSAHS病情的加重,無癥狀腦梗死患者神經缺損癥狀亦加重,臨床應早期重視[5]。部分OSAHS需要手術及持續氣道正壓通氣治療干預,但由于其發病隱匿,早期診斷及治療比例極低,因此尋找相關指標早期發現疾病及預判預后具有重要意義。本研究旨在分析炎癥因子超敏C反應蛋白(hs-CRP)、纖維蛋白原/白蛋白比值(FAR)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)水平在合并OSAHS的ACI患者血清中的變化及上述指標對疾病預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2020年6月至2021年9月于蕪湖市中醫醫院神經內科門診就診或病區住院的ACI患者117例,通過多導睡眠監測結果將其分為兩組,其中單純ACI組患者70例,ACI合并OSAHS(ACI+OSAHS組)患者47例。再選取健康體檢者50例作為對照組。ACI+OSAHS組患者通過門診或電話隨訪12個月,根據有無不良事件發生分為不良事件組15例和無不良事件組32例,以下情況歸為不良事件:全因死亡、出現癥狀性腦梗死或短暫性腦缺血發作、血管性認知功能障礙。本試驗取得蕪湖市中醫醫院醫學倫理委員會的批準。

1.2 診斷標準(1)無癥狀腦梗死的診斷標準:患者以頭暈、記憶力減退、輕微頭痛為主訴,無明顯神經系統定位體征,通過頭顱MRI發現T1W1低信號、T2W1高信號、FLAIR高信號病灶或頭顱CT顯示低密度影病灶,病灶直徑≥3 mm[6]。(2)OSAHS的診斷參考中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組發布的《成人阻塞性睡眠呼吸暫?；鶎釉\療指南(2018版)》中的診斷標準[7]。

1.3 納入標準(1)單純ACI組符合ACI診斷標準但不符合OSAHS的診斷標準,ACI+OSAHS組需同時符合上述兩項診斷標準,對照組需證實同時不符合上述兩項診斷標準;(2)年齡范圍18～80歲;(3)患者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標準(1)癥狀性腦梗死;(2)既往有卒中病史并常規使用腦血管病二級預防藥物;(3)意識不清及認知功能障礙;(4)生活不能自理需他人幫助;(5)合并中樞性睡眠呼吸暫停;(6)嚴重心肺功能障礙及肝腎功能不全;(7)合并腫瘤或免疫疾病;(8)合并嚴重感染。

1.5 方法(1)臨床資料的收集:收集患者身高、體重數值及高血壓、糖尿病、吸煙、梗死是否位于后循環等病史。(2)多導睡眠監測:所有受試者均接受多導聯睡眠呼吸監測(日本光電工業株式會社EEG-1200C),監測前24 h禁止服用安眠藥物、酒精、咖啡和茶,記錄時間≥7 h,記錄最低血氧飽和度、平均血氧飽和度及AHI指數。(3)收集所有受試者多導睡眠監測次日清晨的空腹靜脈血3管(EDTA抗凝管1管,干燥管1管,檸檬酸鈉抗凝管1管),每管3 mL,送至我院檢驗科,測定血常規、生化(含甘油三酯、白蛋白、同型半胱氨酸、超敏C反應蛋白)、纖維蛋白原等指標。FAR的計算方法是纖維蛋白原水平(g/L)/白蛋白水平(g/L)×100[8],NLR的計算方法是中性粒細胞絕對值(109/L)/淋巴細胞絕對值(109/L)。

1.6 統計方法數據由SPSS 21.0統計軟件進行分析,符合正態分布的計量數據采用“平均數±標準差”表示,其中三組間比較采用單因素ANOVA,組間兩兩比較采用LSD-t檢驗;計數資料用例(n)與百分數(%)表示,計數資料組間比較用卡方檢驗;危險因素采用二元Logistic回歸分析;診斷價值采用ROC曲線分析;其中P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本臨床資料比較單純ACI組、ACI+OSAHS組、對照組三組在年齡、性別、體重指數、高血壓、糖尿病、甘油三酯水平、同型半胱氨酸水平、吸煙、后循環腦梗死等基本情況上差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 基本臨床資料比較

2.2 三組間炎癥因子水平的比較通過統計發現,hs-CRP、FAR、NLR在單純ACI組、ACI+OSAHS組、對照組三組間差異有統計學意義(P<0.01),單純ACI組、ACI+OSAHS組的hs-CRP、FAR、NLR水平較對照組升高(P<0.05)。與單純ACI組及對照組相比,ACI+OSAHS組的hs-CRP、FAR、NLR水平升高,差異有統計學意義(P<0.01)。見表2。

表2 三組間炎癥因子水平的比較

2.3 不同預后組間炎癥因子水平的比較通過統計得出ACI+OSAHS組中出現不良事件的患者hs-CRP、FAR、NLR水平高于無不良事件組的患者,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 不同預后組間炎癥因子水平的比較

2.4 ACI+OSAHS患者預后不良的多因素Logistic回歸分析以ACI+OSAHS組12個月隨訪中是否發生不良事件作為因變量(1=發生不良事件,0=未發生不良事件),對hs-CRP、FAR、NLR等因子進行回歸分析,結果發現hs-CRP、FAR、NLR為ACI+OSAHS患者預后不良的獨立危險因素。見表4。

表4 ACI+OSAHS患者預后不良的多因素Logistic回歸分析

2.5 hs-CRP、FAR、NLR及指標聯合對ACI+OSAHS患者發生不良事件的預測價值ROC曲線分析得出:hs-CRP、FAR、NLR、hs-CRP聯合FAR、hs-CRP聯合NLR、FAR聯合NLR、三者聯合(hs-CRP、FAR聯合NLR)對ACI+OSAHS患者發生不良事件具有預測價值(AUC>0.7),其中hs-CRP、FAR聯合NLR的AUC值高于單獨指標預測及兩兩指標聯合預測(P<0.05)。見表5和圖1。

圖1 hs-CRP、FAR、NLR及指標聯合預測ACI+OSAHS患者發生不良事件的ROC曲線

表5 hs-CRP、FAR、NLR及指標聯合對ACI+OSAHS患者發生不良事件的預測價值

3 討論

ACI雖然病灶體積小通常臨床靜默,但其具有與癥狀性中風相同的危險因素[9],其中除了高血壓、糖尿病等常見因素外,OSAHS也被證實與ACI密切相關[10]。Nam[11]等人發現即使在控制了傳統的心腦血管危險因素后,OSAHS的存在也增加了首次中風和中風復發的風險,并且卒中的風險隨著OSAHS嚴重程度的增加而增加。其機制為每次呼吸暫停后的再灌注激活氧化應激和神經炎癥通路,導致炎癥細胞因子和腦白細胞被激活水平增加,直接或間接地導致血管內皮組織的損傷[12]。在OSAHS患者中,代表全身炎癥或高凝狀態的血液生物標志物水平升高[13],這些系統性炎癥標志物被證實與動脈僵硬度的增加有關,參與腦小血管病的發病[14]。本研究基于既往的報道進一步探究炎癥因子hs-CRP、FAR、NLR與OSAHS、ACI共病的關系。

hs-CRP是肝臟在應激狀態下產生的一種非特異性炎癥因子,是機體在氧化應激反應中的主要啟動物質,本研究發現其在ACI病人中水平升高,合并OSAHS的患者升高的更為明顯,這與之前的多項研究結果相符,可能機制是OSAHS夜間反復缺氧-復氧導致交感神經興奮,兒茶酚胺增多,刺激巨噬細胞分泌白介素6增多,從而誘導肝細胞產生大量hs-CRP進入粥樣硬化斑塊,促進斑塊內巨噬細胞攝取膽固醇,從而加速動脈硬化的進程[15]。hs-CRP對ACI+OSAHS的患者發生不良事件具有預測價值,獨立預測的敏感度為80.00% ,特異度為62.50%,敏感度較高但特異度較低。

FAR為纖維蛋白原與白蛋白的比值,是近年來新興的在冠狀動脈粥樣硬化疾病及癌癥中研究較多的生物學指標。其中纖維蛋白原水平受血液粘度、血管內皮細胞的受損活化修復、巨噬細胞的募集、血小板聚集強度影響,為機體重要的炎癥指標[16]。白蛋白作為血漿中含量豐富的蛋白,具有清除自由基及減輕氧化應激反應的作用,其水平的降低可導致炎癥負荷的增加[17]。FAR結合兩者的影響,使其比單獨的指標更具有參考意義。目前已有研究表明其可作為評估缺血性腦卒中嚴重程度及預測腦梗死預后的指標[18]。Hizli[19]等發現FAR比值與OSAHS嚴重程度具有明顯相關性,可作為預測OSAHS病情嚴重程度的新型因子。中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)臨床運用經濟簡單,不收血液濃縮等因素的影響,其綜合了先天性免疫及獲得性免疫兩部分信息,可反映由于血管內皮功能障礙導致的急性或慢性炎癥,目前已被證實與高血壓、糖尿病、高脂血癥等動脈粥樣硬化的危險因素有關[20],并有大量研究證實其與顱內外動脈、頸部動脈的粥樣硬化及血管狹窄的發生、發展、轉歸結局密切相關。在OSAHS領域的研究中,有薈萃分析發現OSAHS病人的NLR值顯著高于對照組[21]。以上兩項指標在無癥狀腦梗死合并OSAHS中的文獻報道較少,本研究發現ACI+OSAHS病人FAR、NLR值較單純ACI、對照組明顯升高,提示兩者參與ACI和OSAHS共病的發病過程,發生不良事件組的FAR、NLR值高于無不良事件組,預測不良事件的AUC值分別為0.716、0.758,敏感度為86.90%、86.70% ,特異度為56.50%、56.20%,具有一定的預測價值。

hs-CRP、FAR、NLR三者聯合后AUC值提高至0.898,敏感度為86.70%、特異度為 90.60%,敏感度及特異度均較高,明顯解決了單個指標特異度低的不足,診斷價值高于單獨指標預測及兩兩指標聯合預測,使不良預后的病例誤診率大大降低,預警價值更高。對于評估預后不良的病例我們應早期給予OSAHS的干預、更積極的腦血管病二級防治及更高頻次的健康檢查,延緩或改善病人預后。

綜上所述,hs-CRP、FAR、NLR在合并OSAHS的ACI患者中高表達并對疾病預后有預測作用,三者聯合的預測價值更高,對疾病的早期發現及防治具有指導意義。不足之處在于樣本數量較少,缺乏多中心數據支持,指標作用的進一步驗證仍需大規模、多中心試驗。