聯苯八元氧橋環新煙堿增效劑的設計、合成及其增效活性

王軼平, 須志平, 徐曉勇, 李 忠

(上海市化學生物學重點實驗室，華東理工大學 藥學院，上海 200237)

新煙堿類殺蟲劑作為第4 代殺蟲劑的代表，可選擇性地作用于昆蟲煙堿乙酰膽堿受體 (nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)，具有速殺、高效、對哺乳動物安全等特點，在作物保護和衛生害蟲防治中已廣泛應用[1-2]。自1991 年吡蟲啉 (imidacloprid, IMI) 上市以后，新煙堿類殺蟲劑一度成為殺蟲劑研發的熱點[3]，之后的幾年間不斷有新品種上市，如烯啶蟲胺 (nitenpyram, NIT)[4]、噻蟲嗪 (thiamethoxam, TMX)[5]、呋蟲胺 (dinotefuran, DIN)[6]等。隨著推廣范圍的擴大和應用時間的延長，新煙堿殺蟲劑的發展面臨著兩類主要問題：害蟲抗性和對非靶標生物的毒性[7-8]。一方面，自1996 年首次報道害蟲對新煙堿類殺蟲劑抗性問題以來，對其產生抗性的昆蟲種類逐年增加，抗性水平不斷增強[9]；另一方面，21 世紀初新煙堿類殺蟲劑對重要傳粉昆蟲蜜蜂的毒性作用引起了廣泛討論，已有多個新煙堿類殺蟲劑品種被限制使用[10-13]。

開發結構新穎的化合物是解決殺蟲劑抗性和非靶標生物毒性問題的常用策略，如與吡蟲啉等傳統新煙堿類殺蟲劑無交互抗性的氟啶蟲胺腈(sulfoxaflor, NIT)[14]和三氟苯嘧啶(triflumezopyrim, TFM)[15]、對蜜蜂低毒的氟吡呋喃酮(flupyradifurone, FPF)[16]等。本課題組基于固定新煙堿化合物硝基烯順式構型的設計思路[17]，通過圖式1 中的化合物6-Cl-PMNI與二醛化合物反應合成了一類含氧橋環結構的新煙堿化合物[18]，其中七元氧橋環化合物環氧蟲啶 (cycloxaprid, CYC)能夠高效殺滅吡蟲啉抗性品系飛虱[19]。八元氧橋環化合物IPPA08 則能有效增強吡蟲啉對褐飛虱Nilaparvata lugens、棉蚜Aphis gossypii、煙粉虱Bemisia tabaci和家蠅Musca domestica等已對新煙堿產生抗性的昆蟲的殺蟲活性[20-21]，為解決新煙堿殺蟲劑抗性問題提供了新的思路。之后對IPPA08進行優化衍生，合成了一系列含不同取代苯環的八元氧橋環化合物 (圖式1)，構效關系研究顯示，當苯環的對位為較大空間位阻的取代基團時，化合物表現出較好的增效活性，如當1 mg/L 的增效劑與1 mg/L 的吡蟲啉聯用時，IPP217D24 (R = 4-Ph)、IPP217D25 (R = 4-t-Bu)、IPP217D26 (R = 4-i-Pr)分別將苜蓿蚜的死亡率從30%～40%提升至71.9%、94.2%和82.0%；對增效作用最好的化合物IPP217D25 進行蜜蜂毒性測試，發現其不會增加吡蟲啉對蜜蜂的毒性作用，即其增效作用對苜蓿蚜和蜜蜂具有選擇性[22]。為進一步探究八元氧橋環新煙堿類似物對吡蟲啉的增效活性，本研究以化合物IPP217D24 為先導，設計合成了一系列苯聯芳環八元氧橋環新煙堿化合物，并測試其與吡蟲啉聯用時的增效活性，以期篩選出對吡蟲啉具有良好增效作用的新化合物。目標化合物的合成路線見圖式2。

圖式 1 目標化合物的設計思路Scheme 1 Design of target compounds

圖式 2 目標化合物的合成路線Scheme 2 Synthesis of target compounds

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

Bruker AV-400 (1H NMR, 400 MHz;13C NMR,101 MHz) 核磁共振儀 (TMS 為內標，CDCl3或DMSO-d6為溶劑)；MicroMass GCT CA 055 質譜儀 (ESI 源)；Büchi Melting Point B-540 熔點儀。藥品均為市售，制備和分離過程中所用試劑均為分析純，除特殊說明外，均未做無水處理。

1.2 化合物的合成

1.2.1 化合物A1～A23 的合成

方法1：參考文獻方法[23]，將不同取代的硼酸化合物 (1, 10 mmol)、對位 (或鄰位、或間位) 溴代芐氯 (2, 2.05 g, 10 mmol)、PCy ·HBF4(147 mg,0.4 mmol) 和Cs2CO3(6.52 g, 20 mmol) 依次加入圓底燒瓶中，加入25 mL 甲苯和2.5 mL 水作為溶劑。將體系中的氣體置換為氬氣，加入Pd(OAc)2(45 mg, 0.2 mmol) 后，再次置換體系中的氣體為氬氣。升溫至80 °C 反應8 h。反應完畢，冷卻至室溫，加水 (20 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯 (20 mL × 3)萃取，收集有機相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到相應的芐氯化合物A1～A13、A15～A16及A18～A23，收率在60%～95%之間。

方法2：參考文獻方法[24]，將不同取代的硼酸化合物 (1, 10 mmol) 和對溴甲苯 (3, 1.71 g, 10 mmol)溶于甲苯 (10 mL) 和乙醇 (10 mL) 的混合溶劑中，加入10 mL 2 mol/L 的Na2CO3水溶液。將體系中的氣體置換為氬氣，加入Pd(PPh3)4(578 mg,0.5 mmol)，再次將體系中的氣體置換為氬氣，在回流條件下反應8 h，冷卻至室溫，加水 (20 mL)淬滅反應，用乙酸乙酯 (20 mL ×3) 萃取，收集有機相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到化合物4。將化合物4 溶于四氯化碳中，加入N-溴代琥珀酰亞胺 (NBS, 1.78 g, 10 mmol) 和過氧化二苯甲酰 (BPO, 24 mg, 0.1 mmol)，將體系中的氣體置換為氬氣，在回流條件下反應8 h。反應結束后冷卻至室溫，加水 (20 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL × 3) 萃取，收集有機相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到相應的芐溴化合物A14 和A17，兩步的收率在35%～70%之間。

1.2.2 化合物A24～A28 的合成

1.2.2.1 化合物8 的合成 參考文獻方法[25]，將唑類化合物 (5, 12 mmol) 和對氟苯甲醛 (6, 1.24 g,10 mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺 (DMF, 10 mL)中，加入粉末狀無水K2CO3(1.66 g, 12 mmol)，升溫至120 °C 反應5 h。反應完全后，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯 (30 mL)，分別用水和飽和食鹽水洗滌，除去DMF。收集有機相并用無水Na2SO4干燥，通過柱層析 (V(正庚烷) :V(乙酸乙酯) = 3 : 1)純化，得到化合物7a～7c, 收率在40%～65%之間。將化合物7 溶于乙醇 (20 mL) 中，冷卻至0 °C，分步加入硼氫化鈉 (454 mg, 12 mmol)，室溫條件下攪拌2 h，反應結束后，加入20 mL 冰水淬滅反應，乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，減壓蒸餾得到化合物8a～8c，收率在80%～95%之間。

1.2.2.2 化合物A24～A26 的合成 將化合物8a～8c (4 mmol) 溶于二氯甲烷 (20 mL) 中，在0 °C 下滴加氯化亞砜 (0.58 mL, 8 mmol)，室溫條件下攪拌2 h，加水 (20 mL) 淬滅反應，用乙酸乙酯(20 mL × 3) 萃取，收集有機相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到不同唑類取代的芐氯化合物A24～A26，收率在50%～70%之間。

1.2.2.3 化合物A27 的合成 參考文獻方法[26]，將對甲?；郊姿峒柞?(9, 1.64 g, 10 mmol) 和對甲苯磺酰甲基異氰 (2.05 g, 10.5 mmol) 溶于甲醇(20 mL) 中，加入粉末狀無水K2CO3(1.45 g,10.5 mmol)，升溫至回流，反應3 h。反應完全后，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯 (30 mL)，分別用水和飽和食鹽水洗滌，收集有機相并用無水Na2SO4干燥，通過柱層析(V(正庚烷) :V(乙酸乙酯) = 2 :1) 純化得到化合物10 (1.52g, 75%)。將氫化鋁鋰(285 mg, 7.5 mmol) 溶于無水四氫呋喃 (20 mL)，冷卻至0 °C，滴加化合物10 (1.52 g，7.5 mmol) 的無水四氫呋喃 (20 mL) 溶液，攪拌反應30 min，加入NaF (1.26 g, 30 mmol) 淬滅反應，室溫下繼續攪拌30 min，抽濾并收集濾液，減壓蒸餾得到化合物11 (1.04 g, 79%)。按照1.2.2.2 節的方法氯化得到化合物A27 (665 mg, 58%)。

1.2.2.4 化合物A28 的合成 參考文獻方法[26]，將對甲?；郊姿峒柞?(9, 3.28 g, 20 mmol) 溶于40 mL 乙醇中，冷卻至0 °C，分步加入硼氫化鈉(378 mg, 10 mmol)，攪拌30 min，倒入冰水中淬滅反應，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，收集有機相，分別用水和飽和食鹽水洗滌，加入無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到對羥甲基苯甲酸甲酯。將對羥甲基苯甲酸甲酯和咪唑 (2.72 g, 40 mmol) 溶于DMF (25 mL) 中，在5 °C 下分步加入叔丁基二甲基氯硅烷 (TBDMSCl, 3.16 g, 21 mmol)，升溫至室溫反應2 h，加入0.1 mol/L 的鹽酸溶液 (20 mL)，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取。收集有機相，減壓蒸餾后直接溶于乙醇 (20 mL) 中，加入水合肼(4.85 mL, 100 mmol)，在回流條件下反應1 h，反應完全后，加入20 mL 水，乙酸乙酯 (20 mL × 3)萃取，收集有機相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到化合物12。將化合物12 (4.62 g, 16.4 mmol)，亞氨基乙酸乙酯鹽酸鹽 (2.43 g, 19.7 mmol) 和三乙胺 (2.74 mL, 19.7 mmol) 依次加入乙醇 (40 mL)中，在室溫條件下攪拌30 min，減壓蒸餾除去溶劑，加入20 mL 水，用乙酸乙酯 (20 mL × 3) 萃取，收集有機相并用無水Na2SO4干燥，再次減壓蒸餾，將收集的產物加熱至200 °C，攪拌反應10 min，冷卻至室溫，通過柱層析 (V(正庚烷) :V(乙酸乙酯) = 2 : 1) 純化得到化合物13 (1.00 g,20%)。將化合物13 (1.00 g, 3.3 mmol) 溶于20 mL甲醇中，在5 °C 下滴加1 mol/L 的鹽酸溶液 (6.6 mL,6.6 mmol)，室溫下攪拌反應1 h，再次將反應體系冷卻至5 °C，分步加入碳酸氫鈉 (742 mg, 7 mmol)，加入20 mL 水，二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，收集有機相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾得到化合物14 (458 mg, 73%)。按照1.2.2.2 節的方法氯化得到化合物A28 (336 mg, 67%)。

1.2.3 化合物C1～C28 的合成 參考文獻方法[22]，將無水乙二胺 (2.00 mL, 30 mmol) 溶于乙腈 (10 mL)中，冷卻至 -20 °C，滴加化合物A (6 mmol) 的乙腈 (10 mL) 溶液，在低溫條件下反應30 min，緩慢升溫至室溫，薄層層析(TLC)跟蹤 (V(二氯甲烷) :V(甲醇) = 15 : 1)至反應完畢。減壓蒸餾除去溶劑和過量的乙二胺，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取。收集有機相并用無水Na2SO4干燥，減壓蒸餾，將濃縮得到化合物B 溶于無水乙醇 (30 mL) 中，加入1,2-二硫甲基硝基烯 (990 mg, 6 mmol)，回流反應過夜。減壓蒸餾除去乙醇溶劑，加入20 mL 水，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，收集有機相并用無水Na2SO4干燥，濃縮后加入無水乙醇冷卻結晶，抽濾分離出純化的中間體C，兩步反應收率在30%～75% 之間。以化合物C3 為例，其結構表征如下：淡黃色固體1.37g, 產率73.4%, m.p.168.4～170.0 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.89 (s,1H), 7.38 - 7.15 (m, 8H), 6.77 (s, 1H), 4.50 (s, 2H),3.71 - 3.51 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ158.64, 140.82, 140.55, 134.69, 134.59,130.35, 129.49, 129.29, 127.36, 127.31, 125.96,95.89, 48.10, 47.99, 42.42, 20.19.

1.2.4 化合物D1～D28 的合成 參考文獻方法[22]，室溫條件下，在20 mL 乙腈中加入2 mmol 中間體C 和催化量的濃鹽酸 (0.05 mL, 0.6 mmol)，向反應體系中滴加質量分數為50% 的戊二醛水溶液 (0.45 mL, 3 mmol)，在室溫下繼續攪拌反應1 h，加入飽和NaHCO3水溶液調節pH 為7，用二氯甲烷 (20 mL × 3) 萃取，收集有機相并用無水Na2SO4干燥，濃縮，通過柱層析 (V(二氯甲烷) :V(甲醇) = 15 : 1) 分離純化，得到目標化合物D，收率在25%～65%之間。

其結構表征數據如下：

1-([1,1′-聯苯]-2-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D1): 淡黃色固體318 mg, 產率42.1%, m.p.151.8～156.6 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.52 - 7.33 (m, 6H), 7.30 (d,J= 7.2 Hz,2H), 7.23 (d,J= 7.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.01 (d,J= 2.4 Hz,1H), 4.88 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 4.74 (d,J= 16.0 Hz, 1H), 3.61 -3.45 (m, 3H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 1.81 (d,J= 13.2 Hz, 1H),1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.52 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.34 (m,3H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.18, 140.79,140.03, 133.92, 129.78, 128.77, 128.37, 127.75, 127.52,127.24, 127.11, 104.96, 81.35, 68.51, 52.37, 48.96, 45.76,28.42, 26.58, 14.44.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H24N3O3計算值: 378.1812, 測量值: 378.1804.

1-([1,1′-聯苯]-3-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D2): 淡黃色固體445 mg, 產率59.0%, m.p.136.7～139.8 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.65 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.59 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 5.12 (s,1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.83 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.82 -3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.49(d,J= 14.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ156.06, 140.34, 139.99, 137.67, 129.06, 128.88,127.48, 126.86, 126.67, 126.23, 125.77, 105.46, 81.26, 68.51,53.65, 49.31, 45.83, 28.17, 26.78, 14.29.ESI-HRMS：m/z[M +H]+C22H24N3O3計算值: 378.1812, 測量值: 378.1804.

1-(2′-甲基-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D3): 淡黃色固體 327 mg, 產率41.8%, m.p.177.5～179.7 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.40 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 5.13 (s,1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.82 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.82 -3.61 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 4H), 1.58 - 1.48(m, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.07, 140.91, 140.32, 135.66, 134.67, 130.32, 129.45,129.01, 127.60, 127.28, 125.92, 105.36, 81.24, 68.51, 53.47,49.40, 45.80, 28.18, 26.77, 20.13, 14.31.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C23H26N3O3計算值: 392.1969, 測量值: 392.1961.

1-(3′-甲基-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D4): 白色固體478 mg, 產率61.0%, m.p.178.1～179.5 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz,1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.09 (d, J = 2.4 Hz,1H), 5.02 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.78 -3.59 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.83 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.80 -1.66 (m, 3H), 1.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.11, 139.75, 139.39,138.07, 136.18, 128.83, 128.36, 128.08, 127.27, 126.73,123.74, 105.39, 81.31, 68.56, 53.43, 49.23, 45.85, 28.30,26.73, 21.12, 14.39.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C23H26N3O3計算值: 392.1969, 測量值: 392.1961.

1-(4′-甲基-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D5): 淡黃色固體465 mg, 產率59.4%, m.p.166.7～169.1 ℃.1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ7.56 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.25 (d,J= 8.0 Hz, 2H),5.36 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 5.06 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.96 (s,1H), 4.89 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.45 (m, 4H), 2.39 (s,3H), 2.17 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.69 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H).13C NMR (101 MHz,CDCl3)δ156.67, 140.97, 137.76, 137.40, 135.15, 129.67, 128.86,127.45, 127.00, 106.90, 83.14, 69.85, 54.68, 48.76, 46.81,29.70, 26.62, 21.23, 15.14.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C23H26N3O3計算值: 392.1969, 測量值: 392.1961.

1-(3′-甲氧基-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D6): 黃色固體348 mg, 產率42.7%, m.p.154.8～158.2 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.67 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.37 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.19(t,J= 2.0 Hz, 1H), 6.93 (dd,J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H),5.10 - 5.07 (m, 2H), 5.01 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d,J=15.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 - 3.58 (m, 4H), 1.84 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 3H), 1.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H),1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO)δ159.72,156.05, 141.27, 139.13, 136.41, 129.94, 128.29, 126.82,118.91, 113.00, 112.10, 105.36, 81.28, 68.54, 55.09, 53.39,49.22, 45.82, 28.30, 26.71, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C23H26N3O4計算值: 408.1918, 測量值: 408.1931; [M + Na]+C23H25N3O4Na 計算值: 430.1737, 測量值: 430.1748.

1-(4′-叔丁基-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D7): 淡黃色固體485 mg, 產率55.9%, m.p.189.0～191.1 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.64 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d,J=8.4 Hz, 2H), 7.48 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d,J= 8.4 Hz, 2H),5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 5.01 (d,J= 15.2 Hz, 1H),4.82 (d,J= 15.4 Hz, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 4H), 1.83 (d,J=12.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H),1.48 - 1.34 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.03, 149.83, 139.15, 136.91, 135.94, 128.31,126.51, 126.25, 125.66, 105.35, 81.27, 68.53, 53.39, 49.23,45.81, 34.21, 31.07, 28.28, 26.72, 14.36.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C26H32N3O3計算值: 434.2438, 測量值: 434.2450; [M +Na]+C26H31N3O3Na 計算值: 456.2258, 測量值: 456.2268.

1-(3′-氯-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D8): 白色固體379 mg, 產率46.0%, m.p.174.6～176.4 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.75 - 7.68 (m, 3H), 7.65 (dt,J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (t,J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 5.13 (s,1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 5.03 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d,J=15.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 1.84 (d,J= 13.6 Hz, 1H),1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO)δ156.08, 141.91, 137.63, 137.05,133.72, 130.73, 128.42, 127.24, 126.88, 126.29, 125.29, 105.34,81.27, 68.53, 53.43, 49.27, 45.82, 28.30, 26.71, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O335Cl 計算值: 412.1422, 測量值: 412.1436;m/z[M + H]+C22H23N3O337Cl 計算值: 414.1393, 測量值:414.1402;m/z[M + H]+C22H22N3O337ClNa 計算值: 434.1242,測量值: 434.1255; [M + Na]+C22H22N3O337ClNa 計算值:436.1212, 測量值: 436.1223.

1-(4′-氯-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D9): 淡黃色固體368 mg, 產率44.7%, m.p.190.6～191.9 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.73 - 7.65 (m, 4H), 7.51 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.08 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 5.02 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d,J= 15.2 Hz, 1H),3.78 - 3.60 (m, 4H), 1.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m,3H), 1.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H).13C NMR(101 MHz, DMSO)δ156.06, 138.55, 137.86, 136.70, 132.28,128.85, 128.44, 128.34, 126.67, 105.35, 81.27, 68.53, 53.41,49.24, 45.82, 28.29, 26.71, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O335Cl 計算值: 412.1422, 測量值: 412.1436;m/z[M + H]+C22H23N3O337Cl 計算值: 414.1393, 測量值:414.1403;m/z[M + H]+C22H22N3O337ClNa 計算值: 434.1242,測量值: 434.1256; [M + Na]+C22H22N3O337ClNa 計算值:436.1212, 測量值: 436.1222.

1-(2′-氟-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D10): 白色固體322 mg, 產率40.7%, m.p.175.4～178.6 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.58 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.38 (m, 3H),7.35 - 7.27 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.10 - 5.07 (m, 1H), 5.04 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.83 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m,4H), 1.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ159.06 (d,J= 245.9 Hz), 156.09, 136.77, 134.10,130.69 (d,J= 3.3 Hz), 129.51 (d,J= 8.4 Hz), 128.83 (d,J=2.9 Hz), 127.92, 127.87 (d,J= 9.9 Hz), 124.91 (d,J= 3.4 Hz),116.07 (d,J= 22.6 Hz), 105.33, 81.27, 68.53, 53.51, 49.33,45.82, 28.29, 26.72, 14.36.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O3F 計算值: 396.1718, 測量值: 396.1732; [M +Na]+C22H22N3O3FNa 計算值: 418.1537, 測量值: 418.1551.

1-(3′-氟-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D11): 白色固體407 mg, 產率51.5%, m.p.176.6～179.3 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.71 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.48 (m,3H), 7.44 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.19 (td,J= 8.0, 2.4 Hz, 1H),5.13 (s, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 5.03 (d,J= 15.2 Hz, 1H),4.83 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.58 (m, 4H), 1.84 (d,J=13.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (d,J= 14.0 Hz, 1H),1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ162.69(d,J= 243.2 Hz), 156.08, 142.21 (d,J= 7.9 Hz), 137.79 (d,J=1.8 Hz), 137.00, 130.82 (d,J= 8.6 Hz), 128.40, 126.85, 122.63(d,J= 2.7 Hz), 114.11 (d,J= 21.1 Hz), 113.26 (d,J= 22.1 Hz), 105.36, 81.28, 68.54, 53.42, 49.27, 45.83, 28.31, 26.71,14.39.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O3F 計算值:396.1718, 測量值: 396.1731; [M + Na]+C22H22N3O3FNa 計算值: 418.1537, 測量值: 418.1546.

1-(4′-氟-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D12): 白色固體414 mg, 產率52.3%, m.p.186.7～188.5 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.71 (dd,J= 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.65 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.42 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t,J= 8.8 Hz, 2H),5.13 (s, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 5.01 (d,J= 15.2 Hz, 1H),4.82 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.59 (m, 4H), 1.83 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H),1.47 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ161.83(d,J= 244.5 Hz), 156.05, 138.20, 136.25, 136.23 (d,J= 4.0 Hz), 128.56 (d,J= 8.3 Hz), 128.39, 126.66, 115.68 (d,J=21.5 Hz), 105.35, 81.28, 68.54, 53.38, 49.23, 45.82, 28.29,26.71, 14.37.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N3O3F 計算值:396.1718, 測量值: 396.1730; [M + Na]+C22H22N3O3FNa 計算值: 418.1537, 測量值: 418.1550.

1-(3′,4′,5′-三氟-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D13): 淡黃色固體325 mg, 產率37.7%, m.p.185.0～186.3 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.77 - 7.66 (m, 4H), 7.44 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 5.02 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.82 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 4H), 1.83(d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d,J= 13.6 Hz,1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.12, 150.61 (ddd,J= 246.5, 9.7, 4.1 Hz), 138.23 (dt,J=249.2, 15.8 Hz), 137.62, 136.68 - 136.38 (m), 135.89, 128.41,126.85, 111.46 - 110.54 (m), 105.38, 81.31, 68.55, 53.43,49.33, 45.85, 28.33, 26.72, 14.42.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H21N3O3F3計算值: 432.1530, 測量值: 432.1544; [M +Na]+C22H20N3O3F3Na 計算值: 454.1349, 測量值: 454.1362.

1-(2′-三氟甲基-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D14): 白色固體442 mg, 產率49.6%, m.p.188.5～190.4 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.84 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t,J= 7.4 Hz,1H), 7.62 (t,J= 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.31 (d,J=8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 2H), 4.81 (d,J=15.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 4H), 1.85 - 1.63 (m, 4H), 1.59 -1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.28 (m, 2H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ156.10, 140.45, 138.34, 136.67, 132.28, 132.15,128.75, 128.03, 127.29, 126.87 (q,J= 29.4 Hz), 126.10 -125.96 (m), 124.18 (q,J= 274.1 Hz), 105.36, 81.25, 68.52,53.53, 49.50, 45.81, 28.20, 26.79, 14.31.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C23H23N3O3F3計算值: 446.1686, 測量值: 446.1700; [M +Na]+C23H22N3O3F3Na 計算值: 468.1505, 測量值: 468.1522.

1-(3′-三氟甲基-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D15): 白色固體238 mg, 產率26.7%, m.p.183.2～184.9 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.79 - 7.67 (m,4H), 7.47 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.11 - 5.07 (m,1H), 5.04 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.84 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.77 -3.61 (m, 4H), 1.84 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H),1.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.14, 140.84, 137.61, 137.26, 130.75,130.07, 129.79 (q,J= 31.5 Hz), 128.51, 127.06, 124.23 (q,J=272.4 Hz), 124.20 - 123.92 (m), 123.23 - 122.90 (m) 105.38,81.31, 68.56, 53.46, 49.30, 45.87, 28.33, 26.73, 14.42.E ESIHRMS:m/z[M + H]+C23H23N3O3F3計算值: 446.1686, 測量值: 446.1699; [M + Na]+C23H22N3O3F3Na 計算值: 468.1505,測量值: 468.1517.

1-(4′-三氟甲基-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D16): 白色固體379 mg, 產率42.5%, m.p.194.7～196.0 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.91 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d,J=8.0 Hz, 2H), 7.75 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d,J= 8.0 Hz, 2H),5.13 (s, 1H), 5.11 - 5.07 (m, 1H), 5.05 (d,J= 15.2 Hz, 1H),4.85 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 1.84 (d,J=13.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (d,J= 13.6 Hz, 1H),1.47 - 1.34 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO)δ156.13,143.79, 137.62, 137.51, 128.51, 127.79 (d,J= 31.9 Hz),127.41, 127.13, 125.79 (q,J= 4.0 Hz), 124.37 (d,J= 272.9 Hz), 105.37, 81.30, 68.54, 53.47, 49.33, 45.86, 28.32, 26.72,14.40.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C23H23N3O3F3計算值:446.1686, 測量值: 446.1677.

1-(2′-硝基-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D17): 白色固體326 mg, 產率38.6%, m.p.176.7～179.8 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.97 (dd,J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (td,J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.63 (td,J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd,J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d,J= 8.0 Hz,2H), 5.13 (s, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 4.81 (d,J= 15.2 Hz,1H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 1.86 - 1.66 (m, 4H), 1.54 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.11, 148.90, 137.24, 135.87, 134.67, 132.85,131.78, 128.80, 128.03, 127.84, 124.01, 105.32, 81.24, 68.50,53.52, 49.46, 45.80, 28.23, 26.76, 14.33.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C22H23N4O5計算值: 423.1663, 測量值: 423.1676; [M +Na]+C22H22N4O5Na 計算值: 445.1482, 測量值: 445.1497.

1-(3′-硝基-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D18): 白色固體378 mg, 產率44.7%, m.p.175.7～177.3 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.44 (t,J= 2.0 Hz, 1H), 8.22 (ddd,J= 8.0,2.4, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (ddd,J= 8.0, 2.0, 1.2 Hz, 1H), 7.83 -7.73 (m, 3H), 7.49 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.10 -5.01 (m, 2H), 4.84 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 4H),1.84 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.67 (m, 3H), 1.55 (d,J=13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.12, 148.44, 141.38, 137.63, 136.84, 133.17,130.49, 128.57, 127.08, 122.11, 120.97, 105.36, 81.29, 68.53,53.47, 49.31, 45.84, 28.31, 26.71, 14.40.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C22H23N4O5計算值: 423.1663, 測量值: 423.1674; [M +Na]+C22H22N4O5Na 計算值: 445.1482, 測量值: 445.1493.

1-(4′-硝基-[1,1′-聯苯]-4-亞甲基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D19): 橙色固體450 mg, 產率53.3%, m.p.189.1～191.4 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.30 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.98 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d,J= 8.0 Hz, 2H),5.16 - 5.01 (m, 3H), 4.85 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.58 (m,4H), 1.84 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 3H), 1.55 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.10, 146.61, 146.20, 138.19, 136.79, 128.54,127.70, 127.31, 124.06, 105.35, 81.28, 68.51, 53.50, 49.35,45.83, 28.30, 26.71, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C22H23N4O5計算值: 423.1663, 測量值: 423.1677; [M + Na]+C22H22N4O5Na 計算值: 445.1482, 測量值: 445.1495.

1-(4-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D20): 黃色固體467 mg, 產率53.6%, m.p.146.3～150.2 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ7.58 (d,J= 8.4 Hz, 2H),7.37 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.06 (m, 1H), 4.99 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.80 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 3.76 - 3.58(m, 4H), 1.83 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.53(d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO)δ156.02, 143.63, 143.09, 138.69, 135.65, 133.06,128.29, 126.25, 119.40, 117.44, 114.99, 105.34, 81.27, 68.54,64.13, 64.08, 53.36, 49.19, 45.80, 28.28, 26.71, 14.37.ESIHRMS:m/z[M + H]+C24H26N3O5計算值: 436.1867, 測量值:436.1884; [M + Na]+C24H25N3O5Na 計算值: 458.1886, 測量值: 458.1702.

1-(4-(噻吩-2-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D21): 棕色固體396 mg, 產率51.6%, m.p.143.1～145.7 ℃.1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ7.65 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.54 (dd,J= 4.8, 0.8 Hz, 1H),7.52 (dd,J= 3.6, 0.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J= 8.0 Hz,2H), 7.14 (dd,J= 4.8, 3.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.05(m, 1H), 4.98 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.79 (d,J= 15.2 Hz, 1H),3.77 - 3.59 (m, 4H), 1.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m,3H), 1.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).13C NMR(101 MHz, DMSO)δ156.09, 143.03, 136.44, 132.94, 128.58,128.51, 125.67, 125.50, 123.74, 105.40, 81.32, 68.55, 53.41,49.23, 45.87, 28.31, 26.73, 14.41.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C20H22N3O3S 計算值: 384.1376, 測量值: 384.1386; [M +Na]+C20H21N3O3SNa 計算值: 406.1196, 測量值: 406.1207.

1-(4-(噻吩-3-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D22): 白色固體337 mg, 產率43.9%, m.p.204.6～206.0 ℃.1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ7.88 (dd,J= 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (dd,J= 5.2, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (dd,J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m,1H), 4.98 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.80 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.77 -3.59 (m, 4H), 1.83 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H),1.54 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO)δ156.07, 143.86, 141.11, 135.86, 134.34,128.41, 127.12, 126.17, 120.97, 105.42, 81.31, 68.57, 53.38,49.20, 45.88, 28.30, 26.74, 14.41.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C20H22N3O3S 計算值: 384.1376, 測量值: 384.1392; [M +Na]+C20H21N3O3SNa 計算值: 406.1196, 測量值: 406.1210.

1-(4-(1-甲基-吡唑-4-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D23): 白色固體345 mg, 產率45.2%, m.p.191.6～193.4 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.13 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 5.09 - 5.05 (m,1H), 4.94 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.74 - 3.56 (m, 4H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.78 -1.65 (m, 3H), 1.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.45 - 1.29 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ155.97, 135.98, 134.49,131.85, 128.39, 127.74, 124.96, 121.54, 105.39, 81.27, 68.54,53.33, 49.08, 45.81, 28.25, 26.73, 14.36.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C20H24N5O3計算值: 382.1874, 測量值: 382.1885; [M +Na]+C20H23N5O3Na 計算值: 404.1693, 測量值: 404.1704.

1-(4-(吡唑-N-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D24): 黃色固體135 mg, 產率36.7%, m.p.143.2～146.1 ℃.1H NMR (400 MHz,Chloroform-d)δ7.92 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d,J= 1.6 Hz,1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 6.49 - 6.44(t,J= 2.0 Hz, 1H), 5.33 (d,J= 2.8 Hz, 1H), 5.10 (d,J= 15.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.81 (d,J= 15.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.66(m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 3H), 2.15 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.95 -1.83 (m, 2H), 1.68 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d)δ156.62, 141.35, 139.99,134.62, 129.60, 126.95, 119.64, 107.91, 106.93, 83.07, 69.76,54.50, 48.94, 46.71, 29.64, 26.56, 15.12.ESI-HRMS:m/z[M +H]+C19H22N5O3計算值: 368.1717, 測量值: 368.1729; [M +Na]+C19H21N5O3Na 計算值: 390.1537, 測量值: 390.1549.

1-(4-(咪唑-N-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D25):黃色油狀液體116 mg, 產率31.6%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ8.26(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 1H), 5.00(d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m,4H), 1.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 3H), 1.54 (d, J =14.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz,DMSO-d6)δ156.05, 136.10, 135.70, 135.46, 129.84, 129.22,120.26, 117.94, 105.38, 81.29, 68.52, 53.21, 49.27, 45.83,28.30, 26.71, 14.39.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C19H22N5O3計算值: 368.1717, 測量值: 368.1732; [M + Na]+C19H21N5O3Na計算值: 390.1537, 測量值: 390.1548.

1-(4-(1,2,4-三唑-N-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D26): 白色固體175 mg, 產率47.5%, m.p.187.8～190.1 ℃.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.30 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d,J= 8.4 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 5.09 - 5.06 (m,1H), 5.03 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.80 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.78 -3.61 (m, 4H), 1.83 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 3H),1.55 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.14, 152.43, 142.31, 136.80, 135.97,129.14, 119.44, 105.39, 81.31, 68.53, 53.35, 49.36, 45.89,28.33, 26.71, 14.42.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C18H21N6O3計算值: 369.1670, 測量值: 369.1686; [M + Na]+C18H20N6O3Na計算值: 391.1489, 測量值: 391.1505.

1-(4-(噁唑-5-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D27): 白色固體123 mg, 產率33.4%, m.p.173.8～176.0 ℃.1H NMR (400 MHz,DMSO-d6)δ8.45 (s, 1H), 7.72 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.69 (s,1H), 7.44 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 5.09 - 5.04 (m,1H), 5.01 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 4.78 (d,J= 15.2 Hz, 1H), 3.74 -3.59 (m, 4H), 1.82 (d,J= 13.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 3H),1.54 (d,J= 14.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ156.08, 151.79, 150.33, 137.60, 128.50,126.53, 124.18, 121.98, 105.37, 81.28, 68.51, 53.54, 49.30,45.85, 28.29, 26.72, 14.38.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C19H21N4O4計算值: 369.1557, 測量值: 369.1571; [M + Na]+C19H20N4O4Na 計算值: 391.1377, 測量值: 391.1391.

1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基) 芐基)-10-硝基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫-5,9-環氧二氫咪唑并[1,2-a]氮雜環辛烯 (D28): 白色固體113 mg, 產率29.5%, m.p.191.6～193.4 ℃.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ7.96 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.56 (d,J=8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.11 - 5.01 (m, 2H), 4.80 (d,J=15.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.81 (d,J=13.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 3H), 1.55 (d,J= 13.2 Hz, 1H),1.49 - 1.34 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6)δ163.89, 163.81, 156.21, 141.18, 128.56, 126.41, 122.50,105.32, 81.29, 68.49, 53.86, 49.53, 45.88, 39.73, 28.33, 26.71,14.41, 10.66.ESI-HRMS:m/z[M + H]+C19H22N5O4計算值：384.1666, 測量值: 384.1678; [M + Na]+C19H21N5O4Na計算值: 406.1486, 測量值: 406.1500.

1.3 目標化合物增效活性的測試

以上海曉明檢測技術服務有限公司生測藥效實驗室提供的苜蓿蚜Aphis Craccivora為測試靶標，采用浸漬法測試目標化合物對吡蟲啉的增效活性[22]。準確稱取目標化合物和吡蟲啉原藥各10 mg，分別溶于1 mL 二甲基亞砜中，加入含體積分數0.1% TritonX-100 的蒸餾水，配制成100 mg/L的母液。將目標化合物藥液與吡蟲啉原藥藥液按照一定比例混合，稀釋至目標測試濃度，備用。收集苜蓿蚜成蟲，避光饑餓1 h 后，接到高4 cm 左右的新鮮蠶豆苗上，待試蟲在豆苗上穩定后，將附著試蟲的豆苗浸入混合藥液中，浸漬3 s，重復3 次。浸藥后吸去多余藥液，將豆苗轉移至濕潤的海綿上，分別用干凈的玻璃罩罩住，每個濃度平行3 次。于溫度 (24 ± 1) ℃、光照周期14 h/10 h (L/D)及相對濕度40%～60%的條件下培養，48 h 后檢查并統計結果。以毛筆輕觸蟲體，試蟲不動或足僵直視為死亡。

2 結果與分析

2.1 化合物的合成

芐鹵中間體A 根據文獻中已報道的方法合成。苯基取代和部分雜環取代的芐鹵化合物A1～A23以不同取代的硼酸化合物和溴苯為起始原料，通過Suzuki 偶聯反應合成。在實際合成過程中，方法1 操作簡便且具有良好的選擇性，通過一步反應即可得到相應的芐氯中間體，但該方法對于部分鄰位取代基團位阻較大 (如硝基或三氟甲基) 的底物不適用，而這些底物可以通過方法2 得到相應的芐鹵化合物，方法2 的底物適用性更好。芐鹵化合物A24～A26 通過芳香親核取代反應合成，在對氟苯甲醛中，由于氟原子的吸電子能力較其他鹵素原子更強，因此反應過程中能夠形成穩定的芳基負離子中間體，利于反應正向進行?；衔顰 與乙二胺反應生成化合物B，以反應過程中過量的乙二胺作為縛酸劑，可促進反應正向進行?；衔顱 與二甲硫基硝基烯反應合環生成化合物C?；谙趸┌返碾p親電反應位點特性，中間體C 與戊二醛反應得到目標化合物D1～D28。

2.2 目標化合物對吡蟲啉的增效活性

以苜蓿蚜成蚜為試驗靶標，測試不同質量濃度(0.25、0.5 和1 mg/L)的目標化合物與吡蟲啉(0.5 mg/L)聯用的殺蟲活性作用。試驗結果表明：目標化合物本身對苜蓿蚜不具殺蟲活性 (見附加材料表S1)，而其與吡蟲啉聯用后均具有一定的增效作用 (表1)。當目標化合物D1～D28 的質量濃度為1 mg/L 時，部分化合物能夠將吡蟲啉的殺蟲活性從30%～40%提高到60%以上。當目標化合物D1～D28 的質量濃度降低到0.25 和0.5 mg/L 時，其增效作用隨著化合物質量濃度的降低呈現下降趨勢。比較化合物D1、D2 和IPP217D24 的增效作用，苯環在對位時，化合物的增效作用較高。在對位的苯環上引入不同的取代基團，比較聯用后的殺蟲活性，結果顯示，鄰位取代化合物的增效作用優于間位和對位取代的化合物，如化合物D3 (R1= 4-(2-CH3-Ph)) 的增效活性優于D4(R1= 4-(3-CH3-Ph))和D5 (R1= 4-(4-CH3-Ph))；化合物D10 (R1= 4-(2-F-Ph))的增效活性優于D11(R1= 4-(3-F-Ph))和D12 (R1= 4-(4-F-Ph))。取代基團的吸、供電子效應不是影響目標化合物增效作用的關鍵因素，如含給電子基團甲氧基的化合物D6 和吸電子基團硝基的化合物D17～D19 具有相當的增效活性。雜環取代的化合物中，噻吩取代的化合物D21 和D22 以及三唑取代的化合物D26 表現出較好的增效作用，吡唑取代的化合物D23 和D24 以及噁唑取代化合物D27 增效作用較差。

表1 不同質量濃度的目標化合物與0.5 mg/L 吡蟲啉聯用對苜蓿蚜的增效活性Table 1 Synergistic activities of different concentrations of target compounds with 0.5 mg/L imidacloprid against A.craccivora

由 (表1) 數據可見：在系列化合物中，化合物D3 具有顯著的增效作用，故測試了在化合物D3 增效作用下吡蟲啉對苜蓿蚜的LC50值。結果(表2) 表明：當化合物D3 質量濃度為1 mg/L時，吡蟲啉的LC50值為0.24 mg/L，相較于沒有使用目標化合物時吡蟲啉的LC50值(0.97 mg/L)，其毒力提高了4.04 倍，優于化合物IPP217D24和IPP217D25；當化合物D3 的質量濃度為0.5 或0.25 mg/L 時，其增效作用優于IPP217D24，與IPP217D25 相當。表明化合物D3 對吡蟲啉具有良好的增效作用，有進一步開發的潛力。

表2 目標化合物D3 對吡蟲啉殺苜蓿蚜的增效效果Table 2 Synergistic activities of target compounds D3 with imidacloprid against A.craccivora

3 結論

為解決害蟲對新煙堿類殺蟲劑產生抗性的問題，本研究在前期研究基礎上，對具有增效作用的化合物IPP217D24 的聯苯部分進行了結構改造，探究了含不同取代芳環片段的八元氧橋環新煙堿類似物對傳統新煙堿殺蟲劑吡蟲啉的增效作用。結果表明，目標化合物與吡蟲啉聯用能夠提高吡蟲啉對苜蓿蚜的殺蟲活性，化合物的增效作用與其質量濃度呈正相關。在所有目標化合物中，化合物D3 表現出顯著的增效作用，當其質量濃度為1 mg/L 時，可將吡蟲啉對苜蓿蚜的毒力作用提高4.04 倍。具有選擇性增效作用的八元氧橋環新煙堿增效劑的開發對解決傳統新煙堿類殺蟲劑的抗性和蜂毒問題具有重要意義，本文研究結果可為八元氧橋環新煙堿增效化合物的優化提供參考。