中醫藥干預胃癌化療耐藥的思路探討

程翻娥， 白 星， 李 錚， 景燕燕， 師小茜， 李衛強，2

（1.寧夏醫科大學中醫學院，銀川 750004； 2.寧夏少數民族醫藥現代化教育部重點實驗室，銀川 750004）

胃癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一。由于胃癌早期癥狀較為隱匿，且缺乏早期診斷的特異性標記物，因此患者在確診時多已處于中晚期，錯過了治療的最佳時機。當前胃癌治療的主要方式為手術聯合放、化療，化療是術后殺滅細微殘存病灶和防止其重發、轉移的重要方法[1-2]，特別是對已無法治療的中晚期胃癌患者而言，化療幾乎成為延長其生存時間的唯一途徑[2]。然而，胃癌化療耐藥情況的出現降低了患者的化療有效率，導致治療效果不佳。因此，從中西醫結合角度深入探究胃癌化療耐藥的發生機制，并進行中醫干預思路和方法的探討研究對其臨床治療具有重要意義。

1 胃癌化療耐藥機制

美國國家綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）頒發的2020 版醫學指南[3]表明，順鉑（DDP）類藥物是胃癌患者術前化療、姑息治療及晚期患者、轉移性胃癌患者診療的常用藥物，是一類有細胞毒性的細胞周期非特異性藥物，可抑制癌細胞DNA 的復制，損傷其細胞膜結構，有較強的廣譜抗癌效應[4]。

缺氧是實體腫瘤特異性的微環境，是導致胃癌化療耐藥的關鍵因素。DDP 類藥物進入胃癌細胞后形成自由基，從生化途徑奪獲電子并將其轉移至氧氣中，從而發揮腫瘤殺傷效應[5]，但因藥物在機體內起效需有氧環境，而胃黏膜缺血、缺氧的微環境對藥物起效產生較大的抑制作用。此外，因胃黏膜缺血、缺氧條件下癌細胞基因穩定性受到阻礙，使得與腫瘤細胞能量代謝有關的信號通路（如PI3K/AKT/mTOR 通路等）中的關鍵因子表達發生改變[6-7]，表明相關關鍵因子在缺氧微環境中的異常表達會影響化療藥物發揮效應，這也是DDP 耐藥加重的因素。

2 胃癌微環境改變下腫瘤細胞能量代謝——Warburg 效應對DDP 耐藥性的影響

1979 年，Lord 提出腫瘤微環境（tumor microenvironment），指出腫瘤在形成及變化過程中所需內環境使正常細胞被腫瘤細胞轉化或修改，形成眾多生長、趨化因子及基質降解酶等，從而促進腫瘤細胞的發生與發展[8-9]。缺氧條件下，癌細胞因自身需要所產生的對低氧條件的適應性反饋，造成內壁細胞過表達、恢復能力加強，出現無氧代謝糖酵解，pH 變小[10]。

從有氧代謝過渡到無氧代謝稱作Warburg效應，其產生的無氧糖酵解是保持癌細胞高水平能量代謝的主要方式，此時葡萄糖轉運蛋白（glucose transporter，GLUT）及各種糖酵解酶上調，相關基因表達改變獲得更有侵襲性的表型，使細胞侵襲、增殖能力增強[11]。胃癌等實體腫瘤在低氧狀態下，癌細胞生長速度快、能量供給大，在發生發展過程中逐步呈現缺氧狀態，并且胃屬空腔器官，其血管分布相對較少且多數為終末血管，導致胃黏膜缺氧狀況更加明顯，正常組織和胃癌周圍組織中的氧分壓平均值為40～60 mmHg，而胃癌組織的氧分壓為2.5～30 mmHg，中心氧分壓近乎為0[12]。因此，缺血缺氧的狀態使胃黏膜低葡萄糖、低能量供給的微環境能夠增強腫瘤細胞無氧糖酵解，增加其能量供給，使得腫瘤細胞對DDP等化療藥物產生耐藥性。由此可見，糖酵解與胃癌化療耐藥密切相關。

Warburg 效應可促使癌細胞迅速獲取能量，增強其增殖活性，而且大量被消耗的葡萄糖所形成的中間產物可作為碳源用于核酸、脂質和蛋白質合成[11]。另外，糖酵解過程中產生的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinu cleotide phosphate，NADPH）還可使腫瘤細胞內谷胱甘肽（glutathione，GSH）維持在適宜狀態[13]，進一步加重了癌細胞對化療藥物的耐藥性。

此外，Warburg 效應過程終產物為乳酸，乳酸可改變腫瘤-間質連接，促進腫瘤組織新生血管生成[14]，這為腫瘤發展及產生遠端轉移提供了適宜的微環境；同時還可促進糖酵解酶的表達，進一步促進Warburg 效應形成，加快葡萄糖的消耗，促進胃氣的耗損。

由此可見，Warburg 效應致糖代謝異常是惡性腫瘤的特點之一，糖酵解過程中乳酸及三碳中間體大部分被用于合成核酸、氨基酸、脂肪酸等生物大分子，以加快細胞有絲分裂速度，滿足腫瘤惡性增殖的需要，同時營造高乳酸的酸性微環境[15]，加重了缺氧微環境下化療耐藥的發生。

3 胃癌化療耐藥的中醫病機認識

胃癌可歸屬于中醫學“胃脘痛”“伏梁”“反胃”“胃痞”等范疇[16]。從腫瘤細胞主要能量代謝途徑Warburg 效應而言，其糖酵解使機體對葡萄糖的代謝消耗增加，葡萄糖在中醫中乃謂之脾胃所化生的水谷精微，故Warburg 效應實則提示在缺氧微環境下對機體之水谷精微、胃氣的不斷消耗，使患者的預后較差?！杜R證指南醫案》指出：“有胃氣則生，無胃氣則死，此百病之大綱也?！彼哉f，留得一分胃氣，就有一份生機。

李東垣指出，胃氣是機體元氣、衛氣、陽氣等諸氣之別名、根源。研究[3，5]表明，胃癌之所以對DDP 等化療藥物耐藥，實則是因糖酵解之Warburg 效應不斷消耗葡萄糖，即胃氣的不斷消耗，致使機體一則氣虛血運乏力，加重細胞的缺血缺氧，二則氣血虧虛，機體免疫功能低下，抗癌無力，對藥物的分解、吸收、轉運能力亦下降，臨床即表現出對DDP 等化療藥物耐藥性的加重。

胃癌化療日久，對機體氣血耗損加劇，氣助血行無力而致胃黏膜下血流減少，加重細胞的缺血缺氧，導致機體對胃癌的抵抗功能下降，出現耐藥性加重。故從中西醫病機結合的證治立法及臨床診療角度出發，胃氣虧虛、血脈運行不暢，使得機體免疫功能低下，而益氣養陰、解毒通絡之法可有效改善胃癌細胞缺血缺氧微環境，具有干預胃癌化療耐藥之作用。

4 中醫防治胃癌化療耐藥的思路

4.1 補益胃氣

從上述胃癌細胞主要的能量代謝途徑Warburg 效應可知，其無氧糖酵解對胃氣的耗損應是導致機體抗癌能力下降、化療耐藥性增強、病癥惡化的主要機制，因此，補益胃氣當是化療耐藥防治中的首要之法。正如《衛生寶鑒》云：“五臟有胃氣，則和平而身安，若胃氣虛弱，不能運動，滋養五臟，則五臟脈不和平?！薄毒霸廊珪芬嘣唬骸巴翚鉃槿f物之源，胃氣為養生之王，胃強則強，胃弱則弱，有胃則生，無胃則死，是以養生家必當以脾胃為先?！?/p>

臨證中補益脾胃之氣可選四君子湯為基礎方化裁而治，方中人參味甘、性溫，大補元氣，補益脾胃之虛，《日華子本草》曰：“調中治氣，消食開胃”，《珍珠囊》曰：“養血，補胃氣”，為君藥。白術苦燥淡滲以健脾化濕，合人參益氣補脾，為臣藥，《醫學啟源》曰：“和中益氣，溫中，去脾胃中濕，除胃熱，強脾胃，進飲食，和胃，生津液……”李杲云：“去諸經中濕而理脾胃”。茯苓甘淡，健脾滲濕，為佐藥。使以甘草補氣和中，調和諸藥。全方補益而不滋膩礙胃，祛邪而不傷脾胃，溫而不燥，補而不峻，共奏補氣健脾養胃之功效。

同時，基于胃腑喜潤惡燥、以通為用、以降為順之性，對胃癌化療日久者，胃腑之潤降亦失常，胃陰耗傷，故治療上還當輔以甘潤通降之法，即葉天士所說“宜用甘藥以養胃之陰”，臨床常用太子參、石斛、麥冬、烏梅等。有研究采用蜥蜴胃康方（密點麻蜥、太子參、黃芪、甘草、石斛、烏梅、炒白芍、半枝蓮、蛇莓、枳殼、三七粉等）養陰和胃潤降、活血通絡抗癌，治療胃癌取得較好效果[17]。其中，太子參味甘、性溫，補益中氣，健脾生津，《陜西中草藥》載其“補氣益血，健脾生津”；石斛益胃滋陰、清熱生津，《本草綱目》亦記載其“強陰益精，久服厚腸胃”；烏梅性溫、味酸，酸入肝而養肝柔肝以和胃生津，《本草經疏》載其“好唾口干者，虛火上炎，津液不足也；酸能斂虛火，化津液”，研究[18]表明，烏梅可通過促進腫瘤細胞凋亡、減少腫瘤壞死因子的分泌、減少致癌基因表達等途徑治療惡性腫瘤。

4.2 提升脾氣

脾胃互為表里臟腑，升降相因、納化相依，故據以上中醫對胃癌化療耐藥病機的認識，在臨床補益胃氣的同時，輔以提升脾氣亦為關鍵，即葉天士《臨證指南醫案·脾胃》所云：“脾宜升則健，胃宜降則和?！?/p>

對于胃癌化療日久，伴納谷不馨、倦怠乏力、腹脹、便溏等脾氣升發不足者，臨床可用升麻3～6 g、柴胡3～6 g、葛根10～30 g 等以助脾升陽，如《明代本草》言：“蓋升麻能令清氣從右而上達，柴胡能令清氣從左而上達?！?/p>

此外，《素問·至真要大論》曰“諸濕腫滿，皆屬于脾?！睂τ谄獠簧?、痰濕內生者，臨證可在升發脾陽基礎上加用蒼術10～20 g、紫蘇葉10 g、紫蘇梗5～9 g、荷葉10～30 g，以健脾化濕除脹。其中，蒼術味辛、性溫，歸脾、胃經，長于燥濕健脾和胃，《普濟本事方》云：“蒼術能破水飲之癖囊，蓋燥脾以祛濕，崇土以補脾?！弊咸K梗味辛性溫，歸肺、脾、胃經，長于行氣寬中，《本草崇原》亦言其“主寬中行氣，消飲食”。

4.3 活血通絡

對于胃癌化療致胃氣耗損、血運無力，胃黏膜缺血缺氧微環境改變病久者，臨床多見舌質紫暗等久病入絡、脈絡瘀阻征象，即葉天士所云“胃病久而屢發，必有凝痰聚瘀”，丹溪謂其“主于血干”，陰血耗傷，胃脘干槁，腸枯血燥為病。臨證可用丹參、三七、莪術、桃仁、紅花等以活血化瘀、理氣止痛。有研究[19]發現，丹參可調節胃黏膜缺氧的狀態，影響癌細胞增殖凋亡、遷移和侵襲，從而抑制胃癌細胞的發展。

對于胃癌病程日久者及使用一般活血之藥力量不足者，亦可助以蟲類搜剔通絡之品，如葉天士在《臨證指南醫案·積聚》言：“飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通，與攻積除堅?！迸R床可用蜥蜴6～10 g、壁虎6～10 g、水蛭6～10 g 等蟲類藥物搜剔通絡，其中蜥蜴味咸、性寒，有活血養血、解毒通絡消癭之功效，《本草綱目》載其“消水飲陰癀，滑竅破血”；壁虎通絡止痛、解毒散結，《本草匯言》云其“入血分，如疬瘍流注，及疳積食痞，亦屬血分凝結于經絡”；水蛭歸肝經，《神農本草經》記載其“主逐惡血、瘀血……破血瘕積聚”，善走血分，破血之力較強。

4.4 溫心腎之陽以助胃氣

胃腑功能與心腎密切相關，《外經微言·考訂經脈篇》云“蓋胃為腎之關，又為心包之用，得氣于二經，胃始能蒸腐水谷以化精微也”，表明心腎之陽氣對胃腑的溫運助推之力具有重要作用。同時，據《傷寒論·太陰病》277 條：“自利不渴者，屬太陰，以其藏有寒故也，當溫之，宜服四逆輩”，指出久病者，當溫通心腎之陽以助中焦脾胃。

所以，對于胃癌患者，抗腫瘤及化療藥物致患者正氣虧虛、脾胃運化不足、氣血生化乏源者，在補益胃氣的基礎上，當輔以溫補心陽和腎氣之品。臨證可用桂枝、瓜蔞、薤白以溫補心陽，附子、補骨脂、巴戟天溫補腎陽以助胃氣。

4.5 調理心神，柔肝養肝以和胃

《素問·天元紀大論》曰“人有五藏化五氣，以生喜怒憂思恐”，即人的心理、精神狀態與機體的正氣強弱密切關聯?！额惤洝ぜ膊☆悺吩啤靶臑槲迮K六腑之大主，而總統魂魄，兼賅意志……思動于心則脾應”，說明心神與脾胃之間存在密切聯系，巢元方即論噎嗝等脾胃病癥為“神思間病”是也。

胃癌化療日久，一則患者自身因疾病產生心理壓力、焦慮等影響肝失疏泄，脾胃運化失常；二則患者信心不足、精神狀態不佳，機體正氣即顯不足，由此導致機體胃氣不足，對化療藥顯示出耐藥性。

李東垣在《安養心神調治脾胃論》中云：“善治斯疾者，惟在調和脾胃，使心無凝滯，或生歡欣，或逢喜事……或眼前見欲愛事，則慧然如無病矣，蓋胃中元氣得舒伸故也?！碧岢鲈谥委熎⑽覆r，應注意調養心神，指出心理、精神狀態對機體正氣的影響。

臨證中常根據患者心理、情緒狀況，適當選擇合歡皮、合歡花、刺五加、醋香附、玫瑰花等理氣解郁安神之品。

5 結語

總之，胃癌化療耐藥的中醫病機主要與胃氣耗損、血脈運行不暢致使胃黏膜在缺氧微環境下Warburg 效應增強，對葡萄糖即中醫之胃氣的不斷消耗有關。因此，本文結合胃癌化療耐藥的中西醫病機分析，從補益胃氣、提升脾氣、活血通絡、溫心腎之陽以助胃氣及調理心神、柔肝養肝以和胃等方面對中醫藥干預胃癌化療耐藥的思路與方法進行探討，以期為臨床診療提供有益探索。