51例實體瘤迭合造血系統腫瘤患者的臨床特點

劉暢，陳昊，王春霖，郭笑川，蔡云霞，張寧

（錦州醫科大學附屬第一醫院血液科，遼寧 錦州 121000）

隨著惡性腫瘤早期發現、早期診斷和治療水平的提高，惡性腫瘤患者的生存期明顯延長。腫瘤患者經過放療和化療后，伴發第二腫瘤的發病率呈逐年升高趨勢［1］。惡性實體瘤在化療和放療后出現的治療相關的造血系統腫瘤亦屬于伴發的第二腫瘤，治療相關性骨髓增生異常綜合征或白血病是一種罕見的、致命的化療并發癥［2］，其臨床預后較差。近年來，隨著造血系統腫瘤治療的進展，新型靶向藥物的不斷問世，以及造血干細胞移植技術的發展，造血系統腫瘤患者的生存期逐漸延長，也出現迭合實體瘤的現象。此外，還存在實體瘤與造血系統腫瘤同時發生的患者。本研究回顧性分析51例實體瘤與造血系統腫瘤重疊發生的患者資料，探討其發病率、臨床特點、發病前治療史，并對預后進行分析。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析1999年1月至2022年10月錦州醫科大學附屬第一醫院收治的51例原發性實體瘤迭合造血系統腫瘤患者的臨床資料，包括性別、年齡、原發腫瘤、治療方法、迭合造血系統腫瘤確診間隔時間、迭合造血系統腫瘤的類型、生存時間等。所有患者均符合劉復生等［3］關于多原發癌的診斷標準。本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2 臨床治療方案

不同部位實體瘤均采用常規化療藥物進行治療。消化道腫瘤化療藥物主要為鉑類化合物（順鉑、奧沙利鉑）、喜樹堿類、紫杉醇類以及氟尿嘧啶類藥物聯合使用［4］；乳腺癌化療藥物主要為多西他賽或紫杉醇聯合單抗［5-6］；肺癌化療藥物主要是以鉑類為基礎，聯合紫杉醇類、長春堿、吉西他濱、培美曲塞的聯合用藥方案；甲狀腺癌主要采用抗甲狀腺藥物、手術和131I放射治療。

1.3 診治過程

1.3.1 骨髓穿刺和活檢：骨髓細胞涂片常規瑞氏染色，骨髓活檢采用常規石蠟切片蘇木精-伊紅染色。

1.3.2 實驗室檢查：多數患者行骨髓免疫分型檢查和染色體檢測。

1.3.3 診斷方法：造血系統腫瘤患者按照2008年世界衛生組織診斷標準［7］，根據臨床表現、既往實體瘤病史、骨髓涂片及病理檢查、骨髓免疫分型及染色體檢查結果確定診斷。

1.3.4 治療過程：根據患者不同的臨床表現，進行個體化手術治療、化療、放療等。

1.4 隨訪

隨訪時間為1～60個月，截止時間為2022年10月。隨訪結束后，將患者分為生存組與非生存組。生存組患者指自確診至隨訪截止時間仍存活的患者，非生存組患者指自確診至隨訪截止時間死亡的患者。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的計量資料用M（P25～P75）表示，組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料用率表示，采用χ2檢驗進行比較。采用Kaplan-Meier法進行生存曲線分析。采用log-rank檢驗進行組間生存曲線的比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料

51例患者中，男27例（52.94%），女24例（47.06%），男∶女=1.12 ∶1，中位年齡為55（22～85）歲。2例患者原發性實體瘤與造血系統腫瘤同時發病。

2.2 實體瘤迭合造血系統腫瘤的腫瘤類型分析

51例患者首發實體瘤的腫瘤部位分別為肺癌（13例，25.49%）、乳腺癌（6例，11.76%，包含1例結腸癌與乳腺癌并發）、甲狀腺癌（4例，7.84%）、胃癌（4例，7.84%，包含1例胃癌與前列腺癌并發）、結腸癌（4例，7.84%，包含1例結腸癌與乳腺癌并發）、膀胱癌（4例，7.84%）、腎癌（3例，5.88%）、前列腺癌（3例，5.88%，包含1例胃癌與前列腺癌并發）、宮頸癌（2例，3.92%）、直腸癌（2例，3.92%）、骨肉瘤（2例，3.92%）、鼻咽癌（2例，3.92%）、肝癌（1例，1.96%）、睪丸癌（1例，1.96%）、卵巢癌（1例，1.96%）、喉癌（1例，1.96%）。

51例患者迭合造血系統腫瘤的疾病類型：急性髓系白血?。?9例，56.86%）、急性淋巴細胞白血?。?例，13.72%）、慢性粒細胞白血?。?例，9.80%）、慢性淋巴細胞白血?。?例，7.84%）、骨髓增生異常綜合征4例（7.84%）、漿細胞白血?。?例，3.92%）。

2.3 迭合造血系統腫瘤患者的臨床表現

41例（80.4%）患者存在面色蒼白、乏力等不同程度的貧血表現；20例（39.2%）患者存在出血癥狀；17例（33.3%）患者伴有發熱；14例（27.5%）患者有胸骨壓痛；10例（19.6%）患者有肝脾腫大。

2.4 骨髓涂片及活檢

骨髓象：10例（19.6%）患者骨髓增生極度活躍；17例（33.3%）患者骨髓增生明顯活躍；17例（33.3%）患者骨髓增生活躍；7例（13.7%）患者骨髓增生低下；17例（33.3%）骨髓增生異常綜合征患者存在粒系、紅系及巨核系病態造血。51例患者中，31例（60.8%）做了骨髓活檢，其中8例（15.7%）網狀纖維染色陽性。

2.5 實體瘤迭合造血系統腫瘤的發病時間分析

實體瘤發生后第1年（≤12個月）、第2年（＞12～24個月）、第3年（＞24～36個月）、第4年（＞36～48個月）、4年后（＞48個月）發生實體瘤迭合造血系統腫瘤的患者例數分別為10例（19.60%）、15例（29.41%）、10例（19.60%）、7例（13.72%）、9例（17.64%）。迭合造血系統腫瘤的病例數在實體瘤發生后的第24個月達到高峰，之后總體呈下降趨勢。見圖1。

2.6 首發實體瘤時患者的年齡

首發實體瘤的患者多為中老年人，且總體上年齡越高，迭合造血系統腫瘤的比例越高。40歲以下及70歲以上的患者較少，50～60歲患者最多。見表1。

表1 首發實體瘤時患者的年齡分布

2.7 治療方法和預后分析

2.7.1 治療方法：51例患者中，45例患者接受過化療，其中2例患者同時接受放療；4例患者接受過放療，其中2例患者同時接受化療；4例患者接受了手術治療，未接受放化療。

2.7.2 預后分析：24.00%（12/50）的患者在確診實體瘤迭合造血系統腫瘤后存活至今，46.00%（23/50）的患者在確診后1年內死亡，30.00%（15/50）的患者在確診后1～5年內死亡，1例患者在確診迭合造血系統腫瘤后未治療而失訪。本組患者中，慢性白血病患者的生存率遠高于急性白血病患者，大多數慢性白血病患者的生存時間較長，而大多數急性白血病患者在2年內死亡。見圖2。本組患者中，急性髓系白血病患者的生存率低于急性淋巴細胞白血病，可能與急性髓系白血病患者發病年齡高、本身存在基礎疾病有關，也可能與急性淋巴細胞白血病發生率低、樣本量少有關。見圖3。

圖2 急性白血病和慢性白血病患者的生存曲線

圖3 急性髓系白血病和急性淋巴細胞白血病患者的生存曲線

3 討論

實體瘤迭合造血系統腫瘤是在治療原發性實體瘤后在一定期限內繼發的造血系統腫瘤，是不常見的第二腫瘤。在現代癌癥治療過程中，隨著不同化療藥物的聯合使用及新型化療藥物應用于臨床，患者的預期生存時間不斷延長。正因如此，腫瘤化療后實體瘤迭合造血系統腫瘤的患者數量也逐漸增加。實體瘤迭合造血系統腫瘤成為不可忽視的并發癥，此類疾病已成為影響癌癥患者長期生存的重要因素。

通常認為實體瘤迭合造血系統腫瘤的發生與治療首發實體瘤的化療藥物有關，化療藥物主要包括三大類：亞硝基脲類烷化劑、拓撲異構酶抑制劑和鉑化類藥物［8］。這些藥物均有不同程度的骨髓抑制作用。這些化療藥物可導致肺癌患者網織紅細胞減少，隨之患者造血功能逐漸變差，更易發生骨髓抑制并繼發白血?。?］；這些藥物可導致細胞結構破壞，如紫杉醇作用于細胞微管，使紡錘體失去正常功能，導致細胞無法正常分裂而最終死亡；拓撲異構酶抑制劑類如依托泊苷，可導致嚴重的骨髓抑制，引發感染、出血，其毒性是劑量限制性的［10］。此外，研究［11-12］發現，治療相關性骨髓增生異常綜合征或急性髓系白血病與異常的DNA甲基化，基因突變，染色體核型異常（主要為5和7號染色體結構異常），特定的基因如BAALC基因、MN1基因、ERG基因的表達有關，治療原發性實體瘤時使用的化療藥物及放療對遺傳物質的影響很可能為實體瘤迭合造血系統腫瘤的誘因。

本研究中患者中位發病年齡為55歲，但＜40歲的患者僅有4例，可見實體瘤迭合造血系統腫瘤的發生與年齡有一定的關系。實體瘤迭合造血系統腫瘤的發病人群多為中老年人，但是70歲以上患者較少，其原因可能與原發性腫瘤的生存率及年齡導致的其他健康因素有關。荊玉婷等［13］的研究表明，繼發各種造血系統腫瘤的患者其免疫系統和各類免疫細胞的增殖都會受到影響。接受化療藥物治療后，由于該年齡人群本身免疫功能低下，加之化療藥物的骨髓抑制作用和免疫抑制作用，可能導致免疫缺陷，從而對預后產生不良的影響，繼發造血系統腫瘤［14］。

從發生時間來看，迭合造血系統腫瘤的患者例數在實體瘤發生后第24個月達到高峰，之后總體呈下降趨勢，其原因有待進一步研究證實。實體瘤迭合急性白血病的患者均預后不良，生存期較短。急性髓系白血病患者的生存率低于急性淋巴細胞白血病，這可能與急性髓系白血病患者年齡大、存在基礎疾病有關，也可能與急性淋巴細胞白血病的患者例數較少且有移植后患者有關，故僅供臨床參考。鼻咽癌患者繼發造血系統腫瘤較晚，均在鼻咽癌3年后發生，但確診迭合急性白血病后生存期較其他腫瘤迭合白血病短。此外，除實體瘤迭合造血系統腫瘤的情況，少數病例還出現了首發造血系統腫瘤后迭合實體瘤的情況。因此，需要關注造血系統腫瘤治療后發生實體瘤的情況，同時要注意化療藥物對各個組織臟器的不良反應，以減少繼發性實體瘤的發生。

近年來，實體瘤迭合造血系統腫瘤的發病率明顯升高，其原因與新型化療藥物有關。為防止迭合造血系統腫瘤的發生，臨床醫生必須根據患者的情況，權衡利弊，在治療原發病的同時考慮發生迭合造血系統腫瘤的風險，盡量避免可能與其發生有關的化療藥物的使用。同時加強隨訪，預防實體瘤迭合造血系統腫瘤的發生，做到早發現、早診斷、早治療。

本組51例首發實體瘤患者中，絕大多數患者選擇手術切除后加輔助化療。由此可見，在治療這些實體瘤的過程當中，應當注意治療首發實體瘤應用的化療藥物的劑量、療程、聯合方案和藥物不良反應。除最大限度地提高首發實體瘤患者的生存率外，應盡量減少短期和長期并發癥的發生，提前預防造血系統腫瘤的發生，從而減輕患者的痛苦，延長預期壽命。

實體瘤迭合急性白血病的患者生存期短，除了與發病年齡、人群、化療藥物的不良反應有關外，還與針對性預防實體瘤迭合急性白血病的措施不完善有關。建議首發實體瘤患者在治療后1～2年內完善血液系統惡性腫瘤的相關檢查；對于實體瘤迭合白血病患者的治療，要兼顧腫瘤細胞的耐藥性、惡性程度進行處理，聯合多學科進行治療，完善針對白血病的特異性治療方案，以提高患者的5年生存率。