電化學炔烴氧化斷鍵構建α-羰基芳酰胺衍生物的研究

楊帆,高夢,楊桂春

(湖北大學化學化工學院,湖北 武漢 430062)

0 引言

碳碳三鍵的選擇性斷裂反應可以實現對有機分子骨架的直接修飾,也被認為是新一代物質轉化的途徑[1]。但是,碳碳三鍵鍵能相對較高,其斷裂需要強氧化劑,高溫等苛刻的反應條件,反應過程中伴隨著大量副產物的產生[2-4]。近年來,報道了一系列新型的過渡金屬催化的炔烴選擇性斷鍵的研究,以簡單炔烴快速合成酰胺、酸、酯、腈等化合物,極大的豐富了炔烴參與的有機合成方法學[5-8]。然而,這些方法也存在著重金屬殘留、催化劑昂貴難以制備等問題。尋找不依賴強氧化劑和昂貴金屬催化劑的溫和條件實現碳碳三鍵的選擇性斷裂依舊是有機合成領域的研究熱點。

α-羰基酰胺衍生物是一類重要的胺類化合物,具有良好的生物活性,廣泛存在于天然產物中,是重要的有機合成中間體,并且被用于藥物分子結構設計中。治療濕疹的藥物Tacrolimus(FK506)、治療丙型肝炎的新藥Telaprevir和Boceprevir均含有α-羰基酰胺結構單元[9-10]。報道的合成α-羰基酰胺方法大多以重金屬催化、碘催化為主,存在催化劑價格昂貴、污染環境等問題[11-13],尋找便宜、高效、綠色、環保的合成方法一直是有機合成工作者追求的目標。

近年來,電化學有機合成取得了令人矚目的進展,引起了廣泛的關注[14]。相較于傳統的合成方法,電化學合成利用電子作為綠色的反應試劑,無需添加額外的氧化劑或還原劑,也不依賴于昂貴的過渡金屬催化劑[15]。此外,電化學合成通過對電極電勢的精準調控使其能活化傳統手段難以活化的反應底物,從而能在相對溫和的室溫條件下快速高效的構建目標分子,同時避免了大量副產物產生[16]。本研究基于電化學合成的優勢,以1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮為起始原料,與亞硝基苯發生自由基加成反應,隨后在氧氣的幫助下發生分子內的重排反應選擇性的實現碳碳三鍵的斷裂,在室溫下一步簡便高效合成具有高附加值的α-羰基酰胺衍生物。該方法操作簡單,反應條件溫和,無需金屬催化劑和外加氧化劑的使用,符合綠色化學的發展需求。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器試劑:亞硝基苯,1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮,30%過氧化氫水溶液(H2O2),叔丁基過氧化氫(TBHP),四丁基碘化銨(n-Bu4NI),四丁基六氟磷酸銨(n-Bu4NPF6),四丁基氟化銨(n-Bu4NF·H2O),二氯甲烷(CH2Cl2),二氯乙烷(DCE),乙腈(CH3CN)等均為分析純,無需純化直接使用。

儀器:電解儀器為雙顯示恒電位器(DJS-292 B) (中國),陽極為碳棒電極(Φ6 mm),陰極為鉑片電極(15 mm×15 mm×0.5 mm)。

1.2 底物的合成依據文獻報道的方法合成亞硝基苯[17]。

氮氣氣氛下,將苯胺(20 mmol)溶解于50 mL二氯甲烷溶液中,將Oxone (22 mmol, 13.5 g) 緩慢加入50 mL水中,逐滴加入到苯胺溶液中。薄層色譜(TLC)監測反應過程,直到苯胺完全消耗。反應完畢,加入水,有機層用乙酸乙酯萃取,分液,收集有機相,分離得到的有機層依次用飽和NaHCO3溶液、少量蒸餾水、飽和食鹽水進行洗滌,分液,有機層用無水硫酸鈉干燥,過濾收集濾液,濃縮除去溶劑,通過柱層析分離(V環己烷∶V乙酸乙酯= 100∶1),得到黃色固體粉末,產率為45%。

1.3 實驗方法在氧氣和室溫下將1a(0.3 mmol),2a(0.15 mmol),四丁基碘化銨(0.3 mmol)加到25 mL一體池中,并加入CH2Cl2(6 mL)溶解,碳棒為陽極,鉑片為陰極,10 mA恒流電解6 h,薄層色譜和液相色譜-質譜法跟蹤分析,硅膠柱層析(V環己烷∶V乙酸乙酯= 10∶1)得到產物3a(產率:45%,16 mg)。

2 結果與討論

2.1 電化學合成α-羰基酰胺衍生物的條件優化以碳棒作為陽極,鉑片為陰極的一體池中,使用亞硝基苯(1a)和1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮(2a)作為模板底物(圖1),探討反應條件對合成α-羰基酰胺(3a)的影響。

圖1 電化學合成α-羰基酰胺

在室溫和O2氛圍下,將亞硝基苯1a(0.3 mmol),1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮2a(0.15 mmol),n-Bu4NI(0.3 mmol)及6 mL CH2Cl2加入到一體池中,電極為C(+)/Pt(-),10 mA恒流電解6 h,獲得了45%的3a(表1序號1)。當使用H2O2代替O2球作為氧化劑時,3a產率為40%(表 1序號2)。當使用TBHP代替O2球作為氧化劑時,3a產率為43%(表 1序號3)。當使用反應氛圍為N2時,反應受到抑制,得到微量的3a(表 1序號4)。這說明該反應的進行需要氧氣的參與。當使用n-Bu4NF·H2O和n-Bu4NPF6代替n-Bu4NI作為電解質時,3a的產率下降明顯,產率分別為27%和12%(表 1序號5和6)。隨后,我們探索了不同溶劑對反應的影響,發現把溶劑換成乙腈和二氯乙烷后,3a的產率也有明顯的降低,產率分別為19%和26%(表 1序號7和8)。在不通電的條件下,反應無法進行(表1序號10)。

表1 電化學合成α-羰基芳酰胺的反應條件優化結果

2.2 底物普適性研究在確定最優反應條件后,對該電化學合成α-羰基芳酰胺衍生物反應的底物范圍進行了普適性研究,其結果如圖2。

a標準反應條件:1 (0.3 mmol),2 (0.15 mmol),n-Bu4NI (0.3 mmol),碳棒,鉑片,氧氣球,一體池,室溫,反應6 h

由圖2可知:在室溫,O2氛圍下,反應電極為C/Pt,電流為10 mA,溶劑為CH2Cl2,電解質為n-Bu4NI,反應6 h時。研究了一系列具有吸電子基團(—F,—Cl,—Br,—CF3)及不同取代位點的底物,其中,含-F取代的底物3b和3c,對應產率分別為43%,52%。此外,含-Cl取代的底物3d,3e,其對應產率為40%,45%。當取代基為-Br,獲得了化合物3f,3g,3f產率為37%,3g為43%。當取代基為CF3基團,如3h,產率為46%。這些數據表明該方法具有一定的普適性,值得注意的是,當吸電子基位于間位時,較對位具有相對較高的產率,且產率與取代基的吸電子強度呈正相關趨勢。通過X-射線技術確認產物3a的結構。

3 目標產物的圖譜表征

(3a) 2-diphenyl,2-oxo-nacetamide:1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.00 (s, 1H), 8.40 (d,J=7.39 Hz, 2H), 7.70 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (t,J= 7.39 Hz, 1H), 7.49 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 7.39 (t,J= 7.9 Hz, 2H), 7.20 (t,J= 7.4 Hz, 1H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ159.06, 136.75, 134.71, 77.26～77.06 (m), 131.53, 77.58～77.38 (m), 129.30, 128.64, 125.38, 76.94～76.74 (m), 120.06。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3a+H]+(C14H12NO2): 226.086 3, found: 226.085 9。

(3b) N-(4-fluorophenyl)-2-oxo-2-phenylacetamide:1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.02 (s, 1H), 8.39 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.66 (td,J= 10.2, 9.7, 6.0 Hz, 3H), 7.49 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 7.07 (t,J= 8.5 Hz, 2H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.40, 161.10, 158.92, 158.66, 134.75, 133.00, 132.77 (d,J= 2.9 Hz), 131.46, 128.61, 121.74 (d,J= 8.0 Hz), 115.97 (d,J= 22.6 Hz)。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3b+H]+(C14H11FNO2): 244.076 8, found: 244.076 6。

(3c) N-(3-fluorophenyl)-2-oxo-2-phenylacetamide1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.12 (s, 1H), 8.35 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.63 (dd,J= 19.0, 9.3 Hz, 3H), 7.46 (t,J= 7.5 Hz, 3H), 7.39～7.27 (m, 3H), 6.86 (t,J= 7.5 Hz, 2H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.15, 164.25, 161.81, 159.09, 138.22 (d,J= 10.9 Hz), 134.84, 132.91, 131.50, 130.38 (d,J= 9.1 Hz), 128.65, 115.47 (d,J= 3.1 Hz), 112.19, 111.98, 107.66, 107.40, 77.48, 77.16, 76.84。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3c+H]+(C14H11FNO2): 244.076 8, found: 244.076 6。

(3d) N-(4-chlorophenyl)-2-oxo-2-phenylacetamide1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.02 (s, 1H), 8.39 (d,J=7.9 Hz, 2H), 7.66 (d,J= 8.7 Hz, 3H), 7.50 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d,J=8.6 Hz, 2H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.20, 158.94, 135.35, 134.90, 133.04, 131.59, 130.50, 129.40, 128.73, 121.27, 77.48, 77.16, 76.84。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3d+H]+(C14H11ClNO2): 260.047 3, found: 260.046 9。

(3e) N- (3-chlorophenyl) -2-oxo-2-phenylacetamide1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.04 (s, 1H), 8.39 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 7.57～7.46 (m, 4H), 7.30 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 8.0 Hz, 1H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.01, 158.92, 137.79, 134.90 (d,J=7.8 Hz), 132.86, 131.52, 130.23, 128.65, 125.38, 120.07, 117.98。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3e+H]+(C14H11ClNO2): 260.047 3, found: 260.046 9。

(3f) N- (4-bromophenyl) -2-oxo-2-phenylacetamide1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.01 (s, 1H), 8.39 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.66 (t,J= 7.39 Hz, 1H), 7.59 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.49 (t,J= 7.7 Hz, 4H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.07, 158.84, 135.74, 134.83, 132.91, 132.26, 131.50, 128.64, 121.48, 118.09。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3f+H]+(C14H11BrNO2): 303.996 8, found: 303.996 5。

(3g) 2-oxo-2-phenyl-N-(3-bromophenyl) acetamide1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.07 (s, 1H), 8.36 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 7.29 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t,J= 8.0 Hz, 1H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.07, 159.00, 137.98, 134.89, 77.26～77.06 (m), 132.89, 131.54, 77.58～77.38 (m), 130.53, 128.68, 118.53, 76.94～76.75 (m), 128.32, 122.93 (d,J= 7.1 Hz)。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3g+H]+(C14H11BrNO2): 303.996 8, found: 303.996 5。

(3h) 2-oxo-2-phenyl-N-(3-(trifluoromethyl) phenyl) acetamide1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.27 (s, 1H), 8.37 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dt,J= 15.0, 7.7 Hz, 4H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.10, 159.25, 137.35, 134.97, 132.87, 77.26～77.06 (m), 131.83, 131.53, 77.58～77.38 (m), 129.83, 128.71, 125.21, 76.94～76.75 (m), 123.12, 122.50, 121.88 (q,J= 3.7 Hz), 116.87 (q,J= 3.8 Hz)。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3h+H]+(C15H11F3NO2): 294.073 6, found: 294.073 3。

4 機理驗證

為了研究該反應可能的機理,進行控制實驗(圖3所示)。在氧氣和室溫的條件下,將苯胺(0.3 mmol),1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮2a(0.15 mmol),四丁基碘化銨(0.3 mmol)加到25 mL一體池中并加入CH2Cl2(6 mL)溶解,碳棒為陽極,鉑片為陰極,10 mA恒流電解6 h,未得到產物3a,而是得到加成產物。這表明,亞硝基苯在該反應中并未還原生成苯胺參與反應。

圖3 控制實驗

圖4 質譜跟蹤檢測到的反應中間體片段及其擬合

為了進一步揭示該反應的機理,采用質譜進行了跟蹤反應。在反應時長為5 min,10 min,15 min,30 min,1 h,2 h,3 h,4 h,5 h進行微量取樣,用于質譜檢測,檢測到關鍵的反應中間體片段(圖5)。

圖5 反應機理推測

根據文獻[18]和實驗結果,推測了一個可能的反應機理(圖5)。首先,亞硝基苯在陰極被還原得到亞硝基自由基I,2a與之發生自由基加成得到中間體II。中間體II發生單電子氧化進一步環化得到N-O四元環中間體IV,中間體IV經過重排生成中間體V,另一方面,O2在陰極還原得到超氧自由基負,超氧自由基負與中間體V加成得到中間體VI,隨后經過分子內四元環狀過渡態重排斷鍵得到VIII,VIII進一步還原質子化得到目標產物3a。

5 結論

本研究以亞硝基苯和1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮為原料,通過電化學單電子還原的策略選擇性的還原亞硝基苯產生亞硝基自由基,進而對1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮進行自由基加成,隨后在氧氣的作用下,通過分子內重排實現了碳碳三鍵的斷裂,室溫下成功構建出了一系列α-羰基芳酰胺。該方法利用“電子”作為綠色氧化劑,反應條件簡單,溫和,產物分離純化方便,是一種高效、經濟、環保的有機合成方法,對碳碳三鍵的斷裂以及α-羰基酰胺的構建有著重要的研究意義。