體質量指數對長方案控制性超促排卵患者新鮮和凍融胚胎移植周期妊娠結局的影響

劉 芳, 趙 杰, 陳秀娟, 王薩仁, 田澤麗, 李淑芳, 席 靜, 張 沁

（內蒙古醫科大學附屬醫院生殖醫學中心,內蒙古 呼和浩特 010050）

肥胖是世界上最嚴重的公共衛生挑戰之一，約三分之一的人口存在肥胖問題［1］。除其對健康的各種負面影響外，肥胖還會使女性不孕癥的患病率增加。研究［2］顯示：高體質量指數（body mass index，BMI）與內分泌狀態、卵母細胞提取不良、胚胎質量差和臨床妊娠率降低有關聯。同時由于實驗設計、BMI 臨界值和樣本不同，實驗也會出現不同的結果［3］。因此，本研究分析與 BMI 有關聯的同一超促排卵方案后新鮮胚胎移植和凍融胚胎移植（frozen thawed embryo transfer，FET）周期患者的妊娠結局，旨在為肥胖不孕癥患者的臨床診療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2020 年1 月—2021 年6 月于內蒙古醫科大學附屬醫院生殖醫學中心行體外受精（in vitrofertilization，IVF）治療的患者1 957 例為新鮮胚胎移植周期組，均為首次進行長方案控制性超促排卵 （controlled ovarian hyperstimulation，COH），即1 957 個周期；經長方案COH 獲取卵子和常規 IVF 受精得到胚胎行FET 患者1 914 例，為FET 周期組，部分患者進行2~3 次胚胎移植，共2 328 個周期。入組標準：①患者夫妻雙方染色體正常，②免疫檢查正常；③子宮內膜組織無病變。排除標準：①女方患者年齡>45 歲；②助孕前進行過減體質量；③助孕前3 個月應用激素類藥物；④卵胞漿內單精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI） 受精周期；⑤胚胎植入前遺傳學檢測周期；⑥供卵和受精周期。本研究已通過內蒙古醫科大學附屬醫院倫理委員會審批（倫理審批號：S.2021070）。

1.2 研究對象分組新鮮胚胎移植周期組和FET周期組所有符合條件的研究對象分別按照中國標準BMI 值［4］分為偏瘦組（BMI<18.5 kg·m－2）、正常組（18.5 kg·m－2≤BMI<24.0 kg·m－2）、超重組（24.0 kg·m－2≤BMI<28.0 kg·m－2） 和肥胖組（BMI≥28.0 kg·m－2）。

1.3 治療方案收集患者一般資料：年齡，不孕年限，基礎卵泡刺激素（basal follicle-stimulating hormone，bFSH）、 基礎雌二醇（basal estradiol，bE2）、基礎孕酮（basal progesterone，bP）、基礎泌乳素（basal prolactin，bPRL）、基礎促黃體生成素（basal luteinizing hormone，bLH） 和基礎睪酮（basal testosterone，bT）水平，BMI 及超促排卵治療情況。新鮮胚胎移植周期組患者采用常規黃體期短效長方案進行COH，選用促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）短效制劑（達菲林，法國博福益普生制藥有限公司），每日用量為0.1 mg，降調節達標準后開始使用促性腺激素（gonadotropins，Gn），超聲監測患者卵泡生長發育情況，卵泡成熟后注射人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonaditropin，hCG），36~38 h 后經陰道穿刺取卵后行IVF 受精。FET 周期組胚胎來源于黃體期長方案，選擇長方案全部冷凍保存的胚胎或長方案新鮮周期移植剩余后冷凍的胚胎，擇期行FET。

1.4 胚胎移植新鮮胚胎移植周期組為取卵后第3~5 天；FET 周期組為自然周期排卵后第3~5 天和人工周期子宮內膜組織厚度≥8 mm 時黃體轉換第5~7 天。在超聲引導下行宮腔內胚胎移植。

1.5 臨床隨訪胚胎移植后第14 天2 組患者均檢測血清hCG，第35 天超聲檢查確認孕囊和胎心，發現孕囊者視為臨床妊娠，妊娠不足28 周視為流產，計算2 組患者活產率?；町a率=活產周期數/移植周期數×100%。

1.6 統計學分析采用SPSS 25.0 統計軟件進行統計學分析?；颊吣挲g，bFSH、bE2、bP、bPRL、bLH 和bT 水平，Gn 使用時間、Gn 總量、卵泡數和獲卵數均不符合正態分布，以中位數（四分位間距）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗；卵子獲得率、受精率、卵裂率、囊胚率、可移植胚胎率、優質胚胎率、生化妊娠率、臨床妊娠率、流產率和活產率以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 新鮮胚胎移植周期組不同BMI 患者一般資料新鮮胚胎移植周期組共1 957 例患者，1 957 個周期，其中偏瘦組103 個周期、正常組1 254 個周期、超重組476 個周期和肥胖組124 個周期。與正常組比較，偏瘦組患者bFSH、bE2 和bLH 水平均明顯升高（P<0.01）；超重組患者年齡明顯增加（P<0.01），bFSH、bE2、bP 和bLH 水平均明顯降低（P<0.01）；肥胖組患者bFSH、bE2 和bLH水平均明顯降低（P<0.01），不孕年限和bT 水平均明顯升高（P<0.05 或P<0.01）。見表1。

表1 新鮮胚胎移植周期組不同BMI 患者一般資料Tab.1 General data of patients with different BMI in fresh embryo transfer cycle group

2.2 新鮮胚胎移植周期組不同BMI 患者臨床COH 情況與偏瘦組比較，超重組患者Gn 使用時間明顯增加（P<0.01）。各組患者Gn 總量、卵泡數和獲卵數比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 新鮮胚胎移植周期組不同BMI 患者臨床COH 情況Tab.2 Clinical COH conditions of patients with different BMI in fresh embryo transfer cycle group

表4 新鮮胚胎移植周期組不同 BMI 患者臨床妊娠結局Tab.4 Clinical pregnancy outcomes of patients with different BMI in fresh embryo transfer cycle group （ η/%）

2.3 新鮮胚胎移植周期組不同 BMI 患者胚胎情況和臨床妊娠結局與偏瘦組比較，正常組、超重組和肥胖組患者受精率和可移植胚胎率均明顯降低（P<0.01）。囊胚形成率和優質胚胎率均隨BMI 升高而降低，但差異無統計學意義（P>0.05）。各組患者卵子利用率、卵裂率、臨床妊娠率、流產率及活產率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 3 和4。

2.4 FET 周期組不同 BMI 患者一般資料和臨床妊娠結局與偏瘦組比較，正常組、超重組和肥胖組患者年齡均明顯增大（P<0.05 或P<0.01）。各組患者不孕年限、子宮內膜厚度、生化妊娠率、臨床妊娠率、流產率和活產率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表5 和6。

表5 FET 周期組不同 BMI 患者一般資料Tab. 5 General informations of patients with different BMI in FET cycle group

表6 FET 周期組不同 BMI 患者臨床妊娠結局Tab.6 Clinical pregnancy outcomes of patients with different BMI in FET cycle group（η/%）

3 討 論

BMI 對不孕癥患者治療結果的影響主要通過調控患者體內代謝和內分泌異常［5］。研究［6］顯示：肥胖女性的生育能力和不孕風險較高，即使其有規律的排卵，但其受孕率降低，導致部分肥胖患者未能及時積極就醫。本研究結果顯示：與偏瘦組比較，超重組或肥胖組不孕患者BMI 值越高，其年齡和不孕年限增加，與上述研究結果一致。體內脂肪細胞過少會影響外周通過脂肪細胞向甾體激素轉換，擾亂下丘腦-垂體-性腺軸，使卵巢激素分泌紊亂，通過直接或間接機制導致卵子發育不良；脂肪細胞過多，儲存于脂肪細胞中的類固醇激素雄激素分泌增加［7］。研究［8］顯示：肥胖會影響性腺軸的反饋調節過程進而加劇患者生殖系統激素水平紊亂。食物攝入量限制或過多使體內營養失衡，導致妊娠并發癥的發生［9］。本研究結果顯示：與正常組比較，偏瘦組患者bFSH、bE2 和bLH 水平均明顯升高，超重組患者bFSH、bE2、 bP 和bLH 水平均明顯降低，肥胖組患者bFSH、bE2 和bLH 水平均明顯降低，bT 水平明顯升高。因此，基礎性激素的正常平穩維持需要根據患者體內營養情況，需密切監測患者的食物攝入量并補充特定缺失的宏量和微量營養素，使營養得到適當維持［10］。

陳子江等［11］發現：偏瘦型患者對外源性Gn 刺激較敏感，因此偏瘦型患者獲卵數和胚胎數明顯高于其他人群。本研究結果顯示：新鮮胚胎移植周期組中不同BMI 患者Gn 使用時間和Gn 總量有隨著BMI 升高而升高的趨勢，獲卵數有隨著BMI 升高而降低的趨勢，與玉華等［12］研究結果一致。BMI升高引起患者體內藥代動力學改變，導致FSH 水平降低且促排卵藥物用量增加［13］。因刺激卵泡生長需血清FSH 水平達到個體閾值，而在高BMI 的女性患者中，外源性FSH 對閾值的影響較小，可能導致FSH 水平升高，同時也需延長使用時間。研究［14］顯示：實際臨床中Gn 用量應依據患者年齡、抗米勒管激素、基礎竇卵泡數和BMI 等因素的整體效用進行估算，不可忽視BMI 對患者的影響性，其可作為卵巢反應的重要預測指標之一。

從生殖機制來看 ，生殖功能的維持需要臨界的脂肪儲存量和足夠的營養環境維持。BMI 被認為是決定生殖能力的重要的參數［15］。本研究結果顯示：新鮮胚胎移植周期組患者中卵子利用率、受精率、可移植胚胎率、囊胚獲得率和優質胚胎率隨著患者BMI 升高而降低。高BMI 患者體內脂肪細胞過多，影響外周系統通過脂肪細胞向甾體激素轉換，通過直接或間接機制導致卵子發育不良及獲卵數、可用胚胎數和優質胚胎數變化［16］。研究［17］顯示：超重和肥胖女性患者血液各項成分的變化會反映于卵泡液中，調節分子、葡萄糖代謝物、核苷酸和氨基酸通過生長中的卵母細胞縫隙連接轉移，損害卵母細胞的發育能力，同時影響后續優質成熟卵母細胞和優質胚胎數，最終對胚胎發育產生影響［18-19］。BMI對輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）治療［20］的影響尚未完全闡明。研究［21-22］顯示：經ART 治療的肥胖患者臨床妊娠率和活產率較低，流產率較高。有學者［23-24］認為經ART 治療后患者臨床妊娠結局與BMI 無相關關系?？紤]新鮮胚胎移植周期在過量雌激素作用下可導致卵巢過度刺激也會影響胚胎和子宮內膜的接受能力，因此同時也選擇了FET 周期。FET 周期患者子宮環境更自然，降低外界超促排卵時對患者身體內分泌的干擾［25］。本研究結果顯示：新鮮胚胎移植周期組和FET 周期組不同BMI 患者妊娠率和流產率均無明顯差異。研究［26］顯示：受卵者 BMI升高可導致胚胎種植率和妊娠率降低，表明 BMI對子宮內膜容受性有影響，并且獨立于卵母細胞質量以外，是肥胖患者流產率升高的潛在機制［27-28］。綜上所述，對于即將接受 IVF 治療的患者，維持正常體質量可減少促排卵藥物用量，同時獲得較多的胚胎，提供更多的妊娠機會，因此在助孕前應鼓勵患者食物攝入量要適當、營養應正常、適當控制體質量和提高運動耐力，結合臨床合理的治療方案，將有利于改善IVF-ET 患者的整體治療結局。