妊娠期應用司庫奇尤單抗治療膿皰型銀屑病1 例報告及文獻復習

平清華, 朱文靜, 夏建新

（吉林大學第二醫院皮膚科，吉林 長春 130041）

膿皰型銀屑病是銀屑病的一種特殊類型。根據銀屑病的臨床特征，可分為尋常型、關節病型、膿皰型和紅皮病型。膿皰型銀屑病可以分為泛發性銀屑病和局限性銀屑病。泛發性膿皰型銀屑病是一種以紅斑基礎上急性發作的多發無菌性膿皰為典型臨床表現的罕見重度銀屑病，常伴全身癥狀。成年患者發病前多有尋常型銀屑病病史，可由急性感染和治療不當等因素誘發［1］。傳統治療藥物包括阿維A、甲氨蝶呤或環孢素。美國皮膚病學會和國家銀屑病組織的聯合指南［2］表明：采用生物制劑治療膿皰型銀屑病屬于B 類推薦，即推薦基于不一致或質量有限的以患者為導向的證據。目前包括司庫奇尤單抗在內的生物制劑在各類型銀屑病治療中的應用較為廣泛，已成為銀屑病的主要系統用藥，在治療中重度、難治性和特殊類型銀屑病方面發揮積極有效的作用［3-4］。但對于妊娠期銀屑病患者等特殊人群，針對妊娠期應用司庫奇尤單抗的臨床實驗數據較少。司庫奇尤單抗應用于妊娠期銀屑病患者的研究目前尚未見報道。本研究報道1 例膿皰型銀屑病患者在妊娠期安全應用司庫奇尤單抗的病例，結合相關文獻資料，探討司庫奇尤單抗及其他生物制劑在妊娠期使用的安全性，為臨床治療妊娠期膿皰型銀屑病患者提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，女性，28歲，體質量50 kg，因全身紅斑、丘疹和鱗屑5 年，病情加重伴膿皰1 年于2020 年4 月28 日就診于吉林大學第二醫院皮膚科。該患者5 年前無明顯誘因全身出現散在紅斑和丘疹，表面有鱗屑，于本科診斷為銀屑病，給予口服阿維A 膠囊，每日2 粒、窄譜UVB（narrowspectrum UVB，NB-UVB） 光療及外用保濕劑治療半年左右，鱗屑稍減輕，紅斑未完全消退。此后經常反復，病情時輕時重。1 年前因上呼吸道感染，周身皮損泛發并出現膿皰，再次就診于本科。

1.2 ?？茩z查和診斷皮膚科情況：周身大片紅斑、腫脹及密集針尖至粟粒大小膿皰，以軀干為重，部分區域見結痂和脫屑（圖1），不伴發熱，系統檢查未見異常，指甲無改變，不伴關節癥狀。皮損組織病理結果顯示：網籃狀角化過度伴角化不全，角層下可見中性粒細胞微膿腫，棘層增厚，表皮突向下延伸，基底層完整，真皮乳頭水腫伴血管擴張，血管周圍見大量淋巴細胞及中性粒細胞浸潤（圖2）。血常規：白細胞總數7.2×109L－1，中性粒細胞百分率69.8%，淋巴細胞百分率19.6%，紅細胞計數4.31×1012L－1，血小板計數291.0×109L－1； 尿常規： 白細胞44.7/HPF， 紅細胞14.4/HPF，上皮細胞41.5/HPF；肝和腎功：丙氨酸氨基轉移酶10 U·L－1，天冬氨酸氨基轉移酶13 U·L－1，白蛋白41.9 g·L－1，肌酐49 μmol·L－1，尿酸408 μmol·L－1；T 細胞斑點試驗（T-cell spot test，T-Spot） 陰性；乙型肝炎（乙肝） 5 項檢測中，除乙肝病毒表面抗體（hepatitis B virus surface antibody，HbsAb） 陽性外，其余抗體均呈陰性；丙型肝炎（丙肝）病毒抗體陰性；胸部CT 掃描未見異常。診斷為膿皰型銀屑病。

圖1 膿皰型銀屑病患者軀干表現Fig. 1 Trunk manifestations of patient with pustular psoriasis

圖2 膿皰型銀屑病患者皮膚組織病理形態表現（HE，×200）Fig. 2 Pathomorphology of skin tissue of patient with pustular psoriasis（HE, ×200）

1.3 治療經過和隨訪情況患者為年輕女性，既往采用阿維A 治療效果欠佳，準備應用生物制劑，給予司庫奇尤單抗治療。司庫奇尤單抗150 mg 皮下注射，0、1、2、3 和4 周各1 次，以后每4 周注射1 次，每次150 mg，治療2 個月，銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（psoriasis area and severity index，PASI）為0（圖3）。2020 年11 月，在治療7 個月后復查：血、尿常規和肝腎功能未見明顯異常。血常規：白細胞總數6.3×109L－1，中性粒細胞百分率64.8%，淋巴細胞百分率27.2%，紅細胞計數4.71×1012L－1，血小板計數293.0×109L－1；尿常規：白細胞5.9/HPF，紅細胞3.8/HPF，上皮細胞39.4/HPF；肝和腎功：丙氨酸氨基轉移酶11 U·L－1，天冬氨酸氨基轉移酶18 U·L－1，白蛋白46.5 g·L－1，肌酐50 μmol·L－1，尿酸388 μmol·L－1。

圖3 司庫奇尤單抗治療2 個月后膿皰型銀屑病患者軀干表現Fig. 3 Trunk manifestations of patient with pustular psoriasis 2 months after treated with secukinumab

2021 年2 月，治療10 個月后，患者發現意外妊娠2 月，遂停用司庫奇尤單抗，給予口服環孢素軟膠囊每日2 次，每次2 粒，治療2 個月后皮損加重（圖4）。復查血、尿常規和肝腎功能未見明顯異常。血常規：白細胞總數9.3×109L－1，中性粒細胞百分率74.6%，淋巴細胞百分率19.8%，紅細胞計數3.39×1012L－1，血小板計數320.0×109L－1；尿常規：白細胞3.4/HPF，紅細胞0/HPF，上皮細胞19.4/HPF；肝和腎功：丙氨酸氨基轉移酶15 U·L－1，天冬氨酸氨基轉移酶22 U·L－1，白蛋白47.1 g·L－1，肌酐45 μ mol·L－1，尿酸272 μmol·L－1?；颊咭蟛⒑炇鹬橥鈺?，重新應用司庫奇尤單抗治療，分別于0、1、2、3 和4 周150 mg 皮下注射，共5 次，以后每月1 次庫奇尤單抗150 mg 治療，疾病得到控制但并未完全消退（圖5）。由于妊娠，患者體質量增加，2021 年9 月1 日（孕36 周+3） 司庫奇尤單抗劑量增加至300 mg 皮下注射。于2021 年9 月22 日產下1 名體質量3.6 kg 健康女嬰。囑患者在嬰兒6 個月后進行活疫苗注射。2022 年2 月該患者繼續應用司庫奇尤單抗，目前仍在治療隨訪中。

圖4 環孢素治療2 個月后妊娠期膿皰型銀屑病患者軀干表現Fig. 4 Trunk manifestations of patient with pustular psoriasis during pregnancy 2 months after treated with cyclosporine

圖5 膿皰型銀屑病患者妊娠晚期軀干表現Fig. 5 Trunk manifestations of patient with pustular psoriasis during late pregnancy

2 討 論

銀屑病是一種由遺傳和環境共同作用誘發的免疫介導慢性炎癥性皮膚病，較易復發。典型臨床表現為局限或廣泛性分布的鱗屑性紅斑或斑塊。銀屑病對患者的危害不僅局限于皮膚，通常伴發多個共病，如代謝綜合征、心血管疾病和抑郁癥等，極大地危害患者身心健康。研究［5-6］顯示：銀屑病發病率在世界各地差異較大，我國銀屑病患病率約為0.47%。銀屑病可在各年齡段人群中發病，75%的患者發病在45 歲之前，因此育齡期女性患者占據較大部分［7］。對于妊娠期銀屑病患者治療的安全性十分重要，妊娠期患者生理和體內激素水平變化較大，由于妊娠時發生免疫調節，大部分患者的銀屑病趨于改善，但仍有約50%的患者需要進行系統治療［8］。傳統系統治療藥物甲氨蝶呤由于致畸性而禁用于妊娠期銀屑病患者；阿維A 禁用于妊娠期及2 年內有妊娠意愿的患者；環孢素可用于妊娠期銀屑病的治療，盡管其可能升高低體質量兒的出生率，但不會升高胎兒畸形率，應限于最小劑量和最短用藥時間［9］。目前缺乏生物制劑治療妊娠期銀屑病患者的隨機對照試驗，相關信息主要來自對生物制劑分子結構的分析和少量病例報道［10-11］。

免疫球蛋白G （immunoglobulin G，IgG） 與表達在合體滋養層細胞表面的Fc 受體結合，通過轉胞吞作用進入合體滋養層細胞中，隨后釋放入胎兒循環［12］。包含Fc 段的IgG 生物制劑通過與Fc 受體結合，完成胎盤主動轉運。在妊娠期前3 個月，合體滋養層細胞尚未產生Fc 受體，因此在這一時期，IgG 通過胎盤轉運的能力有限。由妊娠中期開始，合體滋養層細胞Fc 受體表達增加，IgG 通過胎盤的主動轉運也隨之增加，在妊娠晚期達到高峰，因此新生兒IgG 水平常高于母體水平［13-15］。培賽麗珠單抗是一種缺乏Fc 段的腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑［16］，于2018年5月由美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA） 批準上市。由于缺乏抗體的Fc 段無法與合體滋養層細胞表面的Fc 受體結合，因此無法通過胎盤轉運進至胎兒體內。CLOWSE 等［17］發現：培賽麗珠單抗無致畸作用，也未增加胎兒死亡的風險。MARIETTE 等［18］研究顯示：在14 例接受培賽麗珠單抗治療的妊娠期患者所產嬰兒中，13 名嬰兒在出生時體內培賽麗珠單抗血漿濃度低于檢測下限，1 名可測得數值的嬰兒藥物濃度僅為母體中藥物濃度的0.09%，證實了培賽麗珠單抗難以通過胎盤轉運的特點。因此，培賽麗珠單抗應用于妊娠期較為安全，但由于其適應證為銀屑病性關節炎等疾病，且價格昂貴，該例患者拒絕應用。益賽普為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體-抗體融合蛋白，相對分子質量較大，極難通過胎盤，可應用于妊娠期銀屑病患者［4，19］，因其起效較慢，該例患者拒絕應用。在該例患者意外妊娠后，推薦其應用不增加致畸風險的環孢素治療，但是患者皮損未被控制，因而繼續應用司庫奇尤單抗治療。

銀屑病的發病機制目前尚未完全闡明。研究［20］顯示：在銀屑病發病的最初階段，漿細胞樣樹突狀細胞、角質形成細胞和巨噬細胞等分泌細胞因子激活髓樣樹突狀細胞，后者分泌白細胞介素（interleukin，IL）-12 和IL-23。IL-12 誘導原始T 淋巴細胞向TH1 細胞分化。IL-23 是TH17 和TH22細胞存活和增殖的因子，IL-23 與TH17 細胞表面受體結合，促使TH17 細胞分泌IL-17、IL-22 和TNF-α 等細胞因子。這些細胞因子被激活后，形成胞內信號轉導，從而引起疾病發生。應用于銀屑病治療的生物制劑即為靶向作用于相關細胞因子的單克隆抗體或抗體融合類生物大分子藥物。目前我國批準用于銀屑病治療并已上市應用的生物制劑主要包括TNF-α 抑制劑、IL-12/23 抑制劑和IL-17A抑制劑。司庫奇尤單抗是一種全人源抗IL-17A 的單克隆抗體，可與IL-17A 發生特異性結合并抑制IL-17A 在銀屑病發病中的作用［21］。動物實驗未顯示司庫奇尤單抗對妊娠、胚胎/胎兒發育和分娩或產后發育的直接或間接有害影響，目前尚無針對妊娠期使用司庫奇尤單抗的臨床試驗，有限的數據僅來源于病例報道［10-11］。WARREN 等［22］研究顯示：司庫奇尤單抗與流產和胎兒先天異常無明顯關聯。GALLO 等［23］報道1 例患者使用司庫奇尤單抗治療銀屑病過程中意外妊娠20 周，停用后產下1 名健康女嬰。LIU 等［24］報道1 例妊娠期膿皰型銀屑病患者，于妊娠24 周+6 起，于0、1 和2 周分別皮下注射司庫奇尤單抗300 mg、150 mg 和150 mg，并于妊娠第39 周產下1 名健康男嬰。該例患者在應用司庫奇尤單抗期間妊娠，妊娠期間重啟司庫奇尤單抗密集治療，直至產前20 d 仍在用藥，嬰兒健康，體質量正常。盡管如此，銀屑病患者應在病情穩定后再妊娠，妊娠期間盡量不應用任何藥物，妊娠期生物制劑的使用僅可作為效益和風險評估后的選擇。

司庫奇尤單抗增加流產和胎兒畸形等妊娠不良事件發生風險尚需更多臨床病例和藥物研究證實，以準確評估妊娠期患者應用司庫奇尤單抗的安全性。