毒蛇致傷臨床診治專家共識

朱元州 杜 宇 榮 霞

(湖北省中毒與職業病救治聯盟、華中科技大學 同濟醫學院附屬梨園醫院、四川大學 華西第四醫院、中科院成都生物研究所、南京醫科大學 中毒研究所、南京醫科大學 第一附屬醫院、海南醫學院 附屬醫院、南華大學 附屬南華醫院、浙江中醫藥大學 附屬中山醫院、武漢大學 附屬中南醫院、湖北省婦幼保健院、武漢市兒童醫院、深圳市鹽田區人民醫院、宜昌市中心人民醫院、襄陽市中心醫院)

在世界范圍內每年因毒蛇致傷而死亡的人數為80 000～130 000,在沒有足夠救治資源的國家,死亡人數可能更多。為此世衛組織推出了題為“結束對實現可持續發展目標的忽視:2021—2030 年被忽視熱帶病的行動方針”的非傳染性疾病路線圖,旨在改善包括蛇傷在內的20種疾病的防治[1-3]。

來自湖北省中毒與職業病救治聯盟、華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院、四川大學華西第四醫院、中科院成都生物研究所、南京醫科大學中毒研究所、南京醫科大學第一附屬醫院、海南醫學院附屬醫院、南華大學附屬南華醫院、浙江中醫藥大學附屬中山醫院、武漢大學附屬中南醫院、湖北省婦幼保健院、武漢市兒童醫院、深圳市鹽田區人民醫院、宜昌市中心人民醫院、襄陽市中心醫院的專家共同組成了毒蛇致傷臨床診治專家共識制定小組,在Pubmed、Springer、InterscienceWiley、萬方數據庫及中國學術期刊網絡出版總庫中通過檢索關鍵詞“viper、venomous snake、venom、毒蛇、毒液”等查找文獻,在專家組成員審閱文獻的基礎上,結合自身豐富的臨床經驗,起草了本共識初稿,歷經兩年反復討論修改,最終制定本共識。

1 流行病學

每年蛇咬傷在全世界造成約250 萬例中毒、138 000例死亡和50多萬例永久性殘疾。我國有毒蛇50多種,劇毒蛇10種,主要分布在長江以南地區。據報道每年毒蛇咬傷達10萬人次,其中73%為中青年;蛇傷死亡率為5%～10%,蛇傷致殘喪失勞動能力者占25%～30%。長江流域是蛇咬傷高發區[4]。

我國許多學者對毒蛇咬傷流行病學特點進行了大量的探索和研究。唐忠志等[5]通過對收治的1 080例蛇傷患者進行分析,表明2014—2016年湖北省武漢市及周邊地區蝮蛇蛇傷最多,其次為眼鏡蛇。萬力等[6]對收治的191 例蛇傷患者分析,發現2012—2014 年湖北省宜昌市及周邊地區蝮蛇蛇傷最多(83.25%)。楊展正等[7]通過分析廣東省廣州市及周邊地區2010—2019年資料,發現竹葉青蛇蛇傷最多,其次為眼鏡蛇。許韓波等[8]通過分析2016—2019年收治的220例蛇傷患者,發現廣東省普寧市及周邊地區竹葉青蛇蛇傷最多(60.5%),其次是銀環蛇、眼鏡蛇、五步蛇。李天星等[9]通過分析收治的888例蛇傷患者,表明2015—2019年廣東省陽江市及周邊地區竹葉青蛇蛇傷最多(44.14%)。陳思雄等[10]報道收治的1 625例蛇傷患者,研究顯示2014—2019 年廣東省茂名市及周邊地區竹葉青蛇蛇傷最多(56.06%),眼鏡蛇次之(42.65%)。黃培穎等[11]通過研究2017年全年收治的244例蛇傷患者,發現深圳市及周邊地區以竹葉青蛇傷(89.3%)為主,眼鏡蛇次之(3.7%)。高峰等[12]分析2018—2019 年收治的299 例蛇傷患者,發現浙江省杭州市以蝮蛇蛇傷(22.4%)為主,五步蛇次之(19.7%)。嚴張仁等[13]分析2017—2019年收治的1 425例蛇傷患者,發現江西省南昌市及周邊地區以蝮蛇蛇傷(70.5%)為主,眼鏡蛇次之(8.8%)。田彪等[14]分析2018年收治的1 214例蛇傷患者,表明湖南省衡陽市及周邊地區以蝮蛇蛇傷(65.7%)為主,不明蛇類次之(21.7%)。尹創等[15]分析2018—2019年收治的399例蛇傷患者,表明湖南省益陽市及周邊地區以蝮蛇蛇傷(94.73%)為主。李學紅等[16]報道2014—2017 年收治的593 例蛇傷患者,顯示云南省普洱市及周邊地區以竹葉青蛇傷(62.56%)為主,眼鏡蛇次之(16.53%)。

2 毒素分類及毒理機制

蛇毒通常由20～100多種成分組成,其中大部分(>90%)是肽和蛋白質,有些毒素具有協同作用,不同毒素的組合和比例決定了蛇咬傷的病理生理學機制[17]。蛇毒主要的生物活性包括神經毒性、血液毒性和細胞毒性,不同物種之間毒液成分不同,具體取決于蛇的種類(見表1)[18]。眼鏡蛇類的毒液大多會引起神經毒性、細胞毒性和心臟毒性的表現,而蝰蛇的毒液通常會引起肌肉毒性和血液毒性。由于蛇齡、性別、獵物可得性、飲食和地理位置等因素,一個物種內部的毒液成分會發生變化,不同地點的同種毒蛇毒液中三種主要酶類毒素的含量相差很大(數倍至幾十倍),甚至同種毒蛇不同性別,毒液成分也有變化[19-20]。

表1 常見蛇毒毒素及特點

眼鏡蛇蛇毒主要由7個家族的多肽和蛋白質組成,分泌型磷脂酶A2(phospholipases A2,PLA2)和三指毒素(three-finger toxins,3FTx)通常是其主要成分[21-23],但也有例外。例如,曼巴蛇缺乏PLA2,許多澳大利亞蛇的毒液中3FTx含量很低(<6%);蛇毒金屬蛋白酶(snake venom metalloproteinases,SVMP)、蛇毒絲氨酸蛋白酶(snake venom serine protease,SVSP)和L-氨基酸氧化酶(L-amino acid oxidase,LAAO),占蛇毒的6%;庫尼茨型(Kunitz)肽是具有庫尼茨結構域折疊的絲氨酸蛋白酶抑制劑家族,在曼巴屬中常見,占眼鏡蛇毒液的約5%,是強效和選擇性的K+通道阻斷劑[18]。

蝰蛇的毒液大多包括9個蛋白家族的毒素,在大多數毒蛇中PLA2、SVMP 和SVSP 毒素占主導地位,占整個毒液蛋白組的70%左右;LAAO 占4%～7%,還有含量更少的C型凝集素和C 型凝集素樣蛋白,以及鈉尿酸肽[24]。

防御素具有抗微生物和/或免疫作用,在毒蛇毒液中發現的防御素作用于細胞膜的Na+和K+通道,包括肌肉細胞膜,并在溶酶體中聚集,產生鎮痛、神經毒性、肌毒性和細胞毒性作用,這通常是罕見的,平均占毒液的1%[25]。

在蛇毒致傷中,淋巴系統損傷在水腫發生過程中發揮了作用。淋巴系統也參與將毒液毒素從組織輸送到全身。此外,一些毒液成分在淋巴管中被中和,但該過程緩慢且不完全[1]。

3 臨床表現及分型

毒蛇咬傷中毒臨床表現復雜多樣,與毒蛇種類及所含毒素成分密切相關。除了典型的毒牙痕、出血,還可能出現惡心、嘔吐、腹瀉、出汗和過敏(可能是由于蛇毒中毒,也可能是由于處理毒蛇導致),部分患者可能出現復雜的局部疼痛綜合征。根據毒蛇毒素效應不同可分為以下臨床類型。

3.1 細胞毒綜合征

局部組織損傷和炎癥是由各種酶(如透明質酸酶、膠原酶、蛋白酶、磷脂酶)所致,引起疼痛和水腫,水腫可從咬傷部位擴散,導致大皰和皮膚壞死。局部瘀斑可能是血管通透性增加和/或全身性凝血障礙導致的結果。SVMP對細胞外基質的效應導致人體釋放細胞外基質來源肽,這些肽在組織中發揮多種作用,既可導致組織進一步破壞,也可參與修復作用。此外SVMP還可引起微血管損傷(進而導致出血)、骨骼肌壞死、水皰、皮膚壞死,以及產生炎癥介質(可導致疼痛、腫脹和白細胞浸潤),導致筋膜室內壓升高或皮下組織壓升高(超過皮膚彈性極限的腫脹),可結合“5P”征判斷。需要注意的是毒液的直接效應也可能導致類似真正的筋膜室綜合征的癥狀和體征,但壓力可能正常[1,26]。

3.2 血液毒綜合征

蛇毒中的促凝血毒素會促發消耗性凝血病,后者導致凝血級聯中的凝血因子被消耗,并可能導致自發性或不可控的出血。不同種類蛇的毒液對凝血因子的影響程度不同。毒液誘發的消耗性凝血病可伴發血栓性微血管病,其特征為血小板減少、微血管病性溶血性貧血和急性腎損傷。血小板減少可單獨發生,也可與其他凝血功能障礙同時發生。此外,血小板消耗可導致與蛇毒誘發的凝血病相關的并發癥。蛇毒誘發的血小板減少似乎與特定的蛇毒成分和進入人體的蛇毒量相關。蛇毒中毒導致血小板減少的機制尚不明確,目前提出的機制包括血小板聚集、血小板隔離和血小板生成減少。嚴重血小板減少可導致自發性或不可控的出血。此外,血小板可能被各種蛇毒成分(金屬蛋白酶和凝集素)抑制或激活,導致血小板計數正常但功能障礙[1,27]。

蛇毒的血液學效應可導致心肌梗死、卒中或其他血栓形成。目前提出的心肌梗死機制包括血容量不足、過敏性休克、促凝血因子引起的冠狀動脈血栓形成、蛇毒對心肌細胞的直接作用、攜氧能力下降、血管收縮、心肌壞死和出血以及微血管凝血酶沉積。卒中可能是出血性卒中,也可能是缺血性卒中,但缺血性卒中更加普遍[28-29]。

3.3 神經毒綜合征

神經肌肉麻痹是眼鏡蛇科(如眼鏡蛇屬、環蛇屬和珊瑚毒蛇屬)蛇毒導致的主要臨床疾病之一,也可見于其他科(如響尾蛇亞科和海蛇科)毒蛇咬傷。神經毒性蛇毒可能只含有神經肌肉后或前突觸毒素,也可能含有這兩類毒素的混合物。突觸后神經毒素結合并阻斷膜受體,但仍在細胞外。突觸前神經毒素(如α-銀環蛇毒素)被突觸前膜攝取,并破壞神經遞質的釋放。兩類神經毒素均可引起下行性弛緩性麻痹,引發氣道損傷和危及生命的呼吸功能不全。突觸后神經毒素引起的進行性麻痹有可能逆轉,而因突觸前毒素引起的麻痹,由于神經毒素在細胞內,其效應不易逆轉。一旦發生呼吸功能衰竭,患者可能需要較長時間呼吸支持。神經毒素通常引起進行性的下行性麻痹,從眼球肌開始(上瞼下垂和構音困難),逐漸發展到呼吸功能損傷[1,30]。

3.4 肌肉毒性、心臟毒性和血流動力學不穩

蛇毒中的肌肉毒素PLA2破壞肌肉細胞膜完整性,引起鈣離子內流,導致肌肉腔室的壓力相關效應或炎癥反應,也可直接影響心肌,導致橫紋肌溶解和/或呼吸功能損傷。低血壓的發生原因可能是緩激肽增強肽、利尿鈉肽、PLA2、蛋白酶、血管內皮生長因子、3FTx的共同作用。血流動力學不穩可能因血管通透性增加引起的血容量不足、體液進入軟組織的再分布、心肌抑制及過敏反應引起[1,31-32]。

3.5 腎毒性

蛇毒中毒可導致急性腎損傷、慢性腎臟病或腎衰竭。各種蛇毒可通過炎癥細胞因子介導的直接蛇毒相關損傷引起腎毒性,導致腎小球變性和萎縮,以及腎小囊腔內蛋白物質沉積。還可因誘導的氧化應激,減少腎臟灌注,降低腎小球濾過率。腎毒性也可由微血管病和微血管病溶血性貧血,或者由橫紋肌溶解、血液降解產物的清除改變、免疫復合物或休克狀態引起。所有毒蛇致傷都應評估腎毒性[1,33-34]。

3.6 毒性眼炎

毒液直接進入眼睛引起瞬間灼燒、流淚及視力模糊等,結膜炎的疼痛癥狀通常在幾天內就會緩解,如有角膜損傷,發生潰瘍或處理不當甚至會有失明的風險[35]。

4 實驗室及輔助檢查

4.1 實驗室評估

推薦意見1:每位患者均應進行實驗室基線檢查,并且在初始24小時內每6小時反復檢查,評估病情變化。

包括凝血功能測試(如凝血酶原時間、凝血酶時間、部分凝血活酶時間、纖維蛋白原、血小板計數、國際標準化率、全血凝固試驗)、血細胞計數、尿液分析、肝功能臨床化學檢查(膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、γ-谷氨酰轉肽酶、乳酸脫氫酶、肌酸磷酸激酶)、血糖、腎功能(尿素、肌酐、電解質)。有條件可行血栓彈力圖檢查,可能起到預測低纖維蛋白原血癥的作用。動脈血氣分析可及時發現呼吸性酸中毒,提示改善通氣治療[36-37]。

4.2 輔助檢查

評估毒蛇咬傷的檢查項目包括超聲檢查、磁共振成像、直接測定組織和筋膜腔室內壓力,或聯合使用上述方法。心電圖和心肌壞死標志物檢查,可判斷心肌損傷情況,Ⅱ、Ⅲ、AVF 導聯的ST 段升高,V5-V6的一過性水平ST 段壓低,T 波高尖,間歇性2∶1心臟傳導阻滯和交界性逸搏是毒蛇咬傷后最常見的心電圖改變。發生了以下至少一種情況被定義為毒蛇咬傷后的不良心血管事件(adverse cardiovascular events,ACVE):心肌損傷(毒蛇致傷后48小時內肌鈣蛋白I的升高或心電圖中缺血性改變的證據,如ST 段升高、ST 段壓低或T 波倒置),休克(定義為需要血管活性藥物的低血壓),室性心律失常(室性心動過速、室顫、尖端扭轉性室速)、心跳驟停。裂隙燈或檢眼鏡進行熒光染色檢查可用來評估毒性眼炎時角膜損傷情況[37-38]。

5 診斷及病情分級

5.1 病史

有明確的毒蛇咬傷史,最好能提供毒蛇實物或照片等直接證據,中科院成都生物研究所的丁利副研究員總結的通過蛇體背皮鱗片花紋圖案識別部分毒蛇的方法有利于臨床快速判斷毒蛇。部分患者無明確毒蛇接觸史,傷口多發現較晚或出現癥狀才引起注意,只要曾到過毒蛇可能出沒的環境,應考慮毒蛇咬傷。

推薦意見2:不建議為了識別毒蛇去抓蛇、殺蛇或拍照。

因為毒蛇致傷現場環境多為光線暗淡,植被茂密、地形條件復雜,加之傷者恐懼、緊張和憤怒情緒影響,拍照多不能獲取清晰圖片,上述操作可能耽誤診治時間,甚至造成二次咬傷[37,39]。

5.2 臨床表現

推薦意見3:依據蛇毒毒素效應綜合征評估(見表2),一般采用0、2、4、6、12、24小時重復評估記錄卡。

表2 綜合征評估標準

5.2.1 檢查疼痛、腫脹或組織壞死的情況(細胞毒綜合征)

分別在疼痛(虛線)和水腫(實線)的邊緣標上永久性記號,并在每條線旁邊記錄觀察時間[40]。

5.2.2 檢查局部或全身的出血跡象(血液毒綜合征)

觀察被咬傷的肢體傷口是否有持續出血或其他病變最少30分鐘。檢查牙齦和全身粘膜出血情況[40]。

5.2.3 檢查神經肌肉無力的跡象(神經毒綜合征)

觀察下行弛緩性麻痹的癥狀和體征(上瞼下垂、復視、頸部屈肌無力、延髓麻痹等)、副交感神經/膽堿能危象的癥狀和體征(流涎、流淚、排尿、排便、胃腸道不適、嘔吐)。通過單次呼吸測試(深吸一口氣不換氣,用通常說話的聲音盡可能地數數,通常單次呼吸報數約為50,單次呼吸數數<20與機械通氣需求相關,可以重復測試并記錄最高數值)來評估呼吸肌是否無力,并定時重復評估,以判斷呼吸功能究竟是改善還是惡化。神經毒素通常引起進行性的下行性麻痹,從眼球肌開始(上瞼下垂和構音困難),逐漸發展到呼吸功能損傷[40]。

臨床上Boels等[41]曾于2012年提出4級蛇傷分級法(見表3),2016年Kang等[42]建議從Boels 2級開始應用抗蛇毒血清。

表3 毒蛇咬傷的臨床分級

6 治療

6.1 急診處理

6.1.1 生命體征評估及處理

包括氣道(airway)通暢情況、呼吸(breath)、循環狀況(circulation),簡稱ABC 法則。確定蛇傷的時間,圈出咬傷部位,并在患者身上用永久記號筆寫下具體發生的時間。同時行指脈氧和心電圖檢查、心電監護,密切監測血糖,特別是對危重患者。首先處理危及生命的情況,如神經毒所致的呼吸衰竭、膽堿能危象、血液毒引起的播散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)或失血性休克等[37]。

6.1.2 局部評估及處理

咬傷的部位一般會變得腫脹并伴有疼痛。然而,下肢腫脹可能在數小時后出現。先是局部水腫,然后可能在幾小時內擴展到整個肢體,同時出現瘀斑,這些瘀斑位于毒牙印痕周圍并有可能向周圍擴展。部分患者可能出現淋巴結和淋巴管炎,這表明毒液已經擴散到淋巴系統。對水皰進行準確的臨床評估是非常重要的,因為水皰的擴展可能是潛在壞死的表現。局部評估從指尖開始,一直到肘/膝部,檢查脈搏是否可觸到,判斷包扎或腫脹是否影響動脈循環[38]。如傷肢有泥土、佩戴有飾物,需及時去除[38,43]。

推薦意見4:毒牙印痕無法準確鑒別是否蛇傷,以及有毒與無毒蛇。

一般來說,咬傷部位大多有一個或兩個明顯的毒牙痕跡(每個大約相隔6～8 mm)或多處裂傷,但是不能靠毒牙印痕來評估咬傷或中毒的可能性,特別是未目擊到蛇的時候,不要輕易排除蛇傷。未見毒牙痕跡導致診斷延誤,這對患者可能是致命的。另一方面以出現毒牙印痕為特征的“干咬”與中毒無關,因此24小時后不會導致局部或全身癥狀[37-38,44]。

推薦意見5:建議蛇傷局部用雙氧水或滅菌用水清洗。

由于毒蛇毒液是水溶性的,因此可以用雙氧水或滅菌用水處理患處。應避免使用酒精或其他化學物質進行消毒,因為可能會產生有毒化合物[37]。

6.1.3 抗毒血清使用

推薦意見6:如能獲得抗蛇毒血清,建議盡早使用抗蛇毒血清治療。

按照WHO 推薦和可獲得性,國內主要使用的是上海賽倫生物技術股份有限公司的制劑(見表4)。

表4 常用抗蛇毒血清

表5 抗蛇毒血清選擇參考

劑量建議:以臨床表現滴定的方式確定最佳劑量和追加劑量,由于兒童體內的蛇毒負荷可能和成人一樣大,兒童至少需要與成人相同量的抗蛇毒血清。兒童可能需要更大的初始劑量,因為血管容積小,可能導致血液循環中的毒液濃度更高,抗蛇毒血清一般可用于孕婦和非妊娠患者。

已明確毒蛇種類的給予相應抗蛇毒血清治療,如果無專門血清,則可根據抗毒血清特點進行搭配使用[43,45]。

2013年我院申報的“懷化醫學高等?？茖W?！曛耷Ы鹚帢I股份有限公司藥學專業校企合作人才培養示范基地”，獲得了“湖南省實踐教學建設項目”立項資助（注：2014年懷化醫學高等?？茖W校升格為湖南醫藥學院）。按照示范基地建設要求，圍繞整體育人教育教學理念，深入開展產學合作辦學模式，充分發揮企業在人才培養和實踐教學環節的資源優勢，加強企業與學校在實踐教學各環節的密切聯系，使基地建設能充分滿足人才培養需要，進一步提高我校藥學專業人才培養質量，滿足社會對人才的需求。

對于細胞毒導致的肌肉壞死,不論是深部筋膜室還是皮下組織的壓力升高,都應繼續給予抗蛇毒血清,抬高咬傷部位(因為大部分甚至全部水腫都是發生在皮下間隙,可通過重力輔助淋巴引流),可能還需要使用甘露醇。雖然筋膜切開術(單獨使用或聯合抗蛇毒血清)尚未被證明可改善患者結局,但筋膜切開術聯合人工皮技術已有應用報道?？股仡A防性用藥尚未被證明有用。壞死是感染的已知危險因素,可能是使用抗生素的適應證。血液毒效應可持續數天至2周以上,抗蛇毒血清給藥延遲,則療效較差,可能需要定期或持續輸入抗蛇毒血清。如有需要,可給予患者血液制品,但應與抗蛇毒血清同時使用。對于神經毒素,突觸前毒素抗蛇毒血清可能可以阻止其進展,但無法將其中和,因此其效應不易逆轉,而突觸后毒素可逆轉[36,38,43]。

6.1.4 止血帶的移除

如果已經使用了止血帶,在做好充分治療準備后再取下。移除止血帶的方法是,松開幾秒鐘-拉緊-觀察,重復上述過程并持續20～30分鐘。一旦有中毒癥狀進展,應立即注射抗蛇毒血清,至少觀察30分鐘才能再次松開止血帶[40,43]。

6.1.5 鎮痛和鎮靜

有疼痛的情況下,可以采用鎮痛療法,例如對乙酰氨基酚,成人劑量在24小時內最多3 g;兒童10～15 mg/(kg·d),最多100 mg/(kg·d)。同時,要避免使用非甾體類抗炎藥物,如乙酰水楊酸,以避免血液循環變稀和更大的出血風險[43]。如果沒有神經中毒癥狀的證據,在患者焦慮的情況下,可以使用普通的鎮靜劑,如小劑量的苯二氮卓(地西泮2～4 mg)或安眠藥(勞拉西泮1 mg)[37-38]。

6.1.6 抗菌素和破傷風的管理

推薦意見8:一般不建議預防性使用抗生素。

然而在有繼發細菌感染風險的情況下,可以使用廣譜抗生素(如阿莫西林、頭孢、阿奇霉素、甲硝唑、復方新諾明)。只有在出現明顯的局部感染癥狀、皮膚嚴重污染、使用不適當的和非無菌的局部操作或存在增加二次感染風險的基礎疾病(如糖尿病患者或免疫抑制患者)情況下,才建議啟動預防性抗生素治療[37-38,43]。

6.1.7 干咬和無毒蛇咬傷

干咬的診斷標準目前并不統一,沒有局部或全身中毒的癥狀和體征是這類患者的主要特征,同時還可以有毒蛇咬傷史及毒牙咬傷的痕跡,而無實驗室檢測結果的異常,并且體液(如血液和尿液)中沒有可檢測的毒液水平。干咬的診斷通常是回顧性的。因此,干咬傷的診斷策略與毒蛇有效咬傷的診斷策略相同。需要注意的是蛇咬傷可以引起一些最初可能被誤認為是中毒的癥狀。例如,被咬者可能會驚慌失措,從而導致過度換氣、暈厥、嘔吐和其他臨床特征[37,44]。

無毒并不等同于無害,毒蛇和無毒蛇的咬傷都可能被蛇的口腔菌群所污染,并可能引起與毒液無關的疾病和不適[37-38]。

6.1.8 留觀與出院

被蛇咬傷后,如果毒蛇注入毒液較少可能局部癥狀較輕。然而,臨床醫生應保持警惕,因為癥狀和并發癥可能在數小時內出現,患者應繼續觀察24小時,拒絕留觀的,一定要充分告知患者及家屬其病情風險。

在進行上述評估和分析的同時,還可以根據患者的病史進行分析。如果在24小時內沒有出現蛇咬傷的任何臨床癥狀,并且實驗室檢查結果無異常,患者可以考慮出院隨訪[37]。

6.2 后續處理

6.2.1 局部治療

①局部皮膚壞死:需要用十一烷基淀粉丙基甜菜堿溶液進行局部清洗,或用膠原酶軟膏與金霉素軟膏一起使用。而只有在軟組織缺損時,才應考慮皮瓣和全層皮膚移植,國內也有采用人工皮覆蓋治療的病例報道[38]。

推薦意見9:不常規切開,存在骨筋膜室綜合征時需行筋膜切開術,同時關注感染風險。

②骨筋膜室綜合征:在生理條件下,筋膜室內的壓力在0～8 mmHg。筋膜室內壓力每4小時應測量一次(至少監測24小時)。室內壓力>30 mmHg,并伴有“5P”臨床癥狀,即疼痛(pain)、無脈(pulselessness)、麻痹(paralysis)、癱瘓(paralyzed)和蒼白(pale),表明存在骨筋膜室綜合征,需要進行筋膜切開術。在兒童中,筋膜室壓力不容易在床邊測量,此時如果沒有充分診斷骨筋膜室綜合征,就不應該進行筋膜切開術。筋膜切開術最好在診斷為蛇咬傷后6小時內進行,但不建議在36小時后進行[37-38,43]。

③指或趾的咬傷:指或趾的過度腫脹可能導致骨筋膜室內壓超過血管內壓,損害小血管和神經,需盡快對整個手指進行皮膚切開和減壓,以提供良好的功能和外觀效果。其他支持性治療包括甘露醇(如25 g靜脈注射,然后5～10 g/h持續泵注),作為缺血再灌注損傷的有效治療措施,可降低腔內壓力及活性氧。全身性的類固醇被證明具有一定的積極作用[37-38]。

④截肢:蛇傷致殘最嚴重的后果之一是截去肢體的一部分,這對患者的生活質量有嚴重影響,也有心理影響。只有根據臨床和放射學診斷骨頭的大量無炎癥性壞死的情況下,才可能需要截肢[37-38,43]。

6.2.2 心血管問題的處理

①低血壓、血管擴張和外滲的患者應使用去甲腎上腺素和血漿擴容治療。給予新鮮冷凍血漿(至少10 mL/kg)擴容和逆轉潛在的DIC。當中毒癥狀同時伴有心肌毒性和心律失常的跡象時,可輸注多巴酚丁胺[平均為5 mg/(kg·min)][37-38]。

②毒蛇咬傷后的高血壓并不常見。延髓水平的神經肌肉阻滯、神經毒素誘導的兒茶酚胺釋放、副交感神經刺激減少、自主神經失調和腎臟損傷是毒蛇咬傷后高血壓的罕見原因。治療首選血管緊張素轉換酶抑制劑,并避免使用β-受體阻滯劑,因為它可能會通過對β-受體的拮抗作用增加嚴重的α-受體作用[37-38]。

③ACVE建議?？茀f助診治,并與抗蛇毒血清的使用相結合[37-38]。

6.2.3 深度鎮靜

在任何情況下,被蛇咬傷后,深度鎮靜都是不可取的。如果必須深度鎮靜,則須密切監測患者的生命體征,做好氣道保護,防止胃內容物的返流和誤吸[37-38]。

6.2.4 胃腸道問題的處理

胃腸道癥狀也是全身中毒后常見的早期癥狀之一,包括嘔吐、惡心、腹痛和腹瀉。在嘔吐的情況下,建議使用氯丙嗪,成人25～50 mg,兒童1 mg/kg。這些癥狀在健康的成年人中可能并不一定是需要使用抗蛇毒血清的直接跡象。相反,應仔細評估兒童的這種癥狀,因為毒液相對于體重的分布可能更多,并發癥的風險也會增加,它可能是開始抗蛇毒血清治療的充分依據。腹瀉通常是由激肽的釋放引起的,這種情況下應維持水、電解質平衡?；颊叩娘嬍硲宓腋邿崃?1 700 kcal/d)和低蛋白(少于40 g/d)[37-38]。

6.2.5 綜合征的處理

①細胞毒綜合征:毒蛇毒液的肌毒作用主要是由于非酶性毒素和PLA2類型的酶導致橫紋肌細胞的破壞,被稱為橫紋肌溶解癥,典型的三聯癥狀包括肌痛、虛弱和茶色尿。全身表現可能包括心動過速、全身乏力、發熱、惡心和嘔吐。隨后可能出現DIC 和多器官衰竭。橫紋肌溶解癥的主要并發癥是:急性腎臟損傷、骨筋膜室綜合征、低血容量、電解質紊亂和DIC。蛇咬傷相關橫紋肌溶解癥的主要治療方法是抗蛇毒血清療法,對癥治療采用充分的靜脈補液,以防止腎小球的灌注壓力下降,并產生足夠量的原尿。此外,補充液體也可防止毒蛇咬傷導致的低血壓[35,37-38,43]。

②血液毒綜合征:實驗室檢查能夠發現最輕微的凝血功能異常,嚴重的凝血功能異常大多可以通過臨床癥狀發現,如傷口、粘膜組織、鼻、口腔、牙齦、結膜的出血,以及內部出血(胃腸道、大腦、體腔和血尿)。臨床上可能觀察到纖維蛋白原減低癥或纖溶現象,在沒有出血的情況下,不建議補充纖維蛋白原。相反,當觀察到出血時,使用纖維蛋白原或新鮮冷凍血漿(10～20 mL/kg)補充纖維蛋白原至少0.5～1.0 g/L。然而,在凝血功能異常情況下,首選仍然是使用抗蛇毒血清,如果不能使用或無法使用抗蛇毒血清,則應進行對癥治療。如有證據表明凝血因子嚴重減少,包括持續的頑固性出血,則應使用凝血因子濃縮物。如果繼續出血,血小板下降到20 000～50 000/mm3以下時,應及時補充血小板。如果紅細胞濃度下降,特別是低于生理值的25%～30%時,也應及時補充紅細胞。在嚴重出血或需要緊急手術的情況下,一旦給予特定的抗蛇毒血清中和蛇毒,可以通過輸注新鮮冷凍血漿、冷沉淀、新鮮全血或血小板濃縮物來加速恢復血液凝固和血小板功能[35,37-38,43]。

關于肝素和抗纖維蛋白溶解劑的使用是存在爭議的。在被蛇咬傷后出現DIC 樣紊亂,應降低血小板減少和DIC 的發生率,甚至在低血壓和急性腎功能衰竭的情況下,建議使用肝素治療,5 000 U 和每8小時2 500 U 被認為是有效的。不過WHO 一般不建議在蛇咬傷的情況下使用肝素,認為其對毒液引起的血栓無效,而且可能會引起出血。然而,如果已經診斷了DIC,患者情況穩定,且出血已經停止,建議使用最小劑量的普通肝素或低分子肝素,直到實驗室檢查完全正常。作為DIC 疾病的一部分,如果是由血漿蛋白原激活增加引起的出血,抗纖維蛋白溶解劑,如氨甲環酸可能有效。然而在被蛇咬傷的情況下應避免使用,因為抗纖維蛋白溶解劑會抑制微栓塞的降解,可能會增加器官衰竭的風險[37-38,43]。

③神經毒綜合征:由于吞咽反射的喪失可能導致誤吸,因此禁止口服藥物。如果出現呼吸衰竭,應考慮插管和機械通氣。當出現神經中毒癥狀和沒有抗蛇毒血清的情況下,需要用空氣或氧氣通氣。在沒有機械通氣的情況下,可以進行人工通氣(呼吸球囊)。行Tensilon試驗或冰凍試驗,采用對癥治療檢查神經毒性癥狀的存在,但是成功的對癥治療不能代替抗蛇毒血清,而是構成免疫療法的一個相當有用的補充療法,除非有禁忌,否則應盡快使用抗蛇毒血清[35,37-38,43]。

6.2.6 腎損傷和衰竭

①急性腎衰竭重要的是糾正低血容量,用碳酸氫鈉糾正嚴重的酸中毒。需要注意的是蛇毒中存在的幾種腎毒性毒素可以直接產生腎臟損害。

②必須保證足夠的灌注壓力和足夠的腎臟血流量。如果容量足夠而血壓仍偏低,則應采用血管收縮劑治療。但在血管內容量恢復之前不能使用[37-38,46]。

③根據患者的狀況,采取其他替代治療方法,如血液濾過、血液透析或間歇性血液透析。大多數急性腎衰竭的病程往往是可逆的,然而慢性腎衰竭仍可發生[37,46]。

6.2.7 酸中毒的處理

癥狀包括低血壓、深大呼吸、血漿碳酸氫鹽濃度很低或pH 值很低(<7.10)。監測血氣,針對酸中毒原因盡快改善通氣治療呼吸性酸中毒,或用碳酸氫鈉治療代謝性酸中毒[37-38]。

6.2.8 高血糖癥的處理

過度應激可能是導致高血糖的主要因素,這種機制在其他毒蟲咬傷中已經得到證實(例如蝎子咬傷)。疼痛、酸中毒、血容量的改變和缺氧也可以誘發高血糖。高血糖可能是咬傷后進展到高等級中毒的一個危險因素,需要進一步研究以完善這種評估[38]。

6.2.9 皮膚沾染毒液和毒性眼炎的處理

①除非毒液通過皮膚上的開放性傷口或口腔(潰瘍)攝入,否則是無害的,如果大量毒液通過開放的傷口進入血液,并產生典型的毒蛇咬傷癥狀,使用抗蛇毒血清進行治療。如果僅是眼部暴露而無全身中毒跡象,則不建議使用抗蛇毒血清,其處理方法與任何眼部化學物質暴露一樣,需大量清洗。但是必須排除患者被蛇咬傷的可能性。確認患者除了眼炎外,沒有蛇咬傷。脫去污染衣物,用大量的水或溫和的液體從頭到腳對患者進行消毒,以防止再次接觸毒液[35,38]。

②使用表面麻醉滴眼液(丁卡因),徹底沖洗和檢查受累眼睛。用清水或生理鹽水徹底沖洗眼睛>15分鐘,使用抗菌眼藥水(如四環素和氯霉素)或藥膏治療角膜損傷,每天用裂隙燈重新評估。有報道含有腎上腺素(1∶1 000)或苯腎上腺素(10%)的局部眼藥水可立即緩解毒液產生的灼燒感[38]。單純眼部暴露于蛇毒的患者不宜使用抗蛇毒血清(局部或全身),并禁忌局部使用類固醇[35,38]。

6.3 抗蛇毒血清的使用和不良反應

國外一般建議不做抗蛇毒血清皮試,因為皮試結果不可靠還浪費時間,國內依據說明書和法律法規執行。對于Ⅰ型超敏(過敏)反應,可預先給予小劑量的皮下腎上腺素(250 mg)預防[36-37]。2023年北美臨床毒理學大會(North American Congress of Clinical Toxicology)中Lindsey Claire Epperson團隊報道了2例半乳糖綜合征患者IgE 升高均發生了抗蛇毒血清過敏現象,提示對半乳糖綜合征患者或孤星蜱蟲流行地區毒蛇傷患者行快速IgE 檢測可能預測過敏風險[47]。

6.3.1 抗蛇毒血清注射途徑

推薦意見10:建議首選靜脈途徑使用抗蛇毒血清。

①因為靜脈注射途徑生物利用率更高,所以是首選的給藥途徑?？股叨狙迨谴蠓肿?Fab片段或有時是整個IgG),肌肉注射后通過淋巴系統緩慢吸收,生物利用度低。在肌肉注射或皮下注射時,1.4%～6%的抗蛇毒血清可在2小時內到達接種部位;而靜脈注射時,85%的抗蛇毒血清可到達接種部位[37,43]。

②當距離醫院較遠或患者沒有靜脈通路時,應考慮肌肉注射抗蛇毒血清。在這些特殊情況下,應將抗蛇毒血清的劑量分給兩條大腿前外側上部的若干部位,然后進行按摩以幫助吸收。不應將抗蛇毒血清注射到臀部區域,因為吸收特別慢,而且有可能造成坐骨神經損傷[37,43]。

③在任何情況下建議在醫院使用抗蛇毒血清,院外使用抗蛇毒血清的效果較差(通常是肌肉注射或皮下注射),而且會增加患者發生嚴重不良反應的風險[37-38]。

6.3.2 抗蛇毒血清的儲存

凍干抗蛇毒血清應儲存在25 ℃以下,液體抗蛇毒血清應儲存在2～8 ℃,不要冷凍[37]。

6.3.3 不良反應

抗蛇毒血清的使用可能會發生不良反應,甚至是過敏性休克,治療方法見表6。

①抗蛇毒血清致熱原反應:由生產過程中的致熱原污染引起,臨床表現包括寒戰、肌肉僵硬、發熱、肌痛、頭痛、心動過速和繼發于血管擴張的低血壓。在兒童中,可能會誘發熱性驚厥。細菌脂多糖是抗蛇毒血清中最常見的致熱原。反應通常發生在開始輸注抗蛇毒血清的第一個小時內。治療包括更換輸液管路、液體(不要拔針或避免針頭脫出),寒戰期可使用激素和非那根,在出現低血壓的嚴重病例中,可能需要靜脈輸液和使用腎上腺素[35,37]。

②血清病:抗蛇毒血清后的血清病在給藥后5～14天延遲發生,是IgG 介導的抗體反應。血清病可能會暫時影響患者的生活,通常需要用抗組胺藥和全身性的類固醇進行對癥治療。建議血清病用1周的皮質類固醇治療,當使用的抗蛇毒血清超過25 mL時,給予預防性的口服皮質類固醇治療[37-38]。

6.3.4 斯德哥爾摩標準

①斯德哥爾摩標準規定,當出現以下癥狀時應使用抗蛇毒血清:低血壓和循環性休克,長期嚴重的胃腸道癥狀,有支氣管阻塞危險的粘膜水腫,水腫迅速擴展到整個肢體和/或軀干,有中樞神經系統抑制和周圍及中樞癱瘓的神經癥狀。在臨床癥狀不足的極端情況下,當滿足以下任何條件時,可以使用抗蛇毒血清:白細胞超過15～20×109/L,AST、ALT、CK或其他酶的升高,代謝性酸中毒,溶血,心電圖變化,凝血功能障礙[41,48]。

②建議從Boels分級2級開始應用抗蛇毒血清,被咬傷的肢體出現腫大的觸痛性淋巴結是另一個證明使用抗蛇毒血清的條件[41]。

7 遠期后遺癥及預防

7.1 遠期后遺癥

大多數毒蛇類的毒液會造成局部組織損傷、壞死,甚至截肢(少見),需要鼓勵患者參與肌肉骨骼殘疾的康復項目。部分蛇咬傷部位形成慢性潰瘍導致廣泛的疤痕,然后轉化為鱗狀細胞癌。部分患者局部慢性疼痛和腫脹持續六周以上。被毒蛇咬傷后可因缺血性中風、視網膜中央動脈閉塞而導致失明、視神經萎縮以及繼發出血的視神經炎。大多數患者訴有味覺/嗅覺的變化,持續數月至數年。也有由于嗅球萎縮而導致的持續無嗅癥報道。大多數情況下,急性腎損傷在使用抗蛇毒血清和支持治療后都會緩解,少數進展為慢性腎臟功能不全[37]。

神經肌肉麻痹在3～5天內開始,需要幾天時間才能完全修復,但麻痹消失后仍有亞臨床的神經傳導異常,輕度的神經傳導異常在咬傷后六周仍然存在,但在六個月后消失。也有研究報道神經肌肉麻痹是由于神經毒素導致的亞臨床脫髓鞘型多發性神經病和直接的肌肉損傷所致(單側肌肉麻痹)[37]。

垂體功能減退癥、顱內出血、高血壓、眼球震顫和心動過速也有報道。研究發現,蛇傷患者眼球震顫和心動過速持續了兩年之久,心理干預治療后患者的精神癥狀和殘疾情況有所好轉,然而該干預措施在預防抑郁癥或創傷后應激障礙方面并不有效[37]。

7.2 蛇傷預防

文獻顯示社會經濟不發達或貧困與毒蛇咬傷和死亡的沉重負擔之間存在著明確聯系,農村狩獵采集者、農業工人、童工(10～14歲)、居住在劣質房屋中的家庭以及獲得教育和醫療機會有限的人都特別容易受到傷害[49]。

7.2.1 蛇傷預防的社會措施[37,49-51]

①在教科書中加入關于識別毒蛇和無毒蛇的內容,并討論被蛇咬傷的急救和預防措施,以提高學童的認識。

②建立一個24小時×7天的蛇咬傷救助熱線,回答與蛇和蛇咬傷有關的問題。由衛生行政機構、臨床醫生、毒理學家、抗蛇毒血清學家和其他相關人員協商,制定出一套完整的毒蛇防治方案,并通過社會媒體、報紙和政府平臺分發。

③為社區和醫務工作者提供蛇傷預防和急救方面的培訓課程。

④開發預防和治療蛇咬傷的應用程序。創建一個由有治療蛇咬傷經驗的專業臨床醫生、動物學家、毒理學家和非政府組織組成的網絡,以便快速識別蛇類,提供就近的蛇傷救治醫院。

7.2.2 蛇傷家庭和個人預防措施[37,49-51]

①學習一些預防蛇咬傷的基本課程,特別是在蛇咬傷的高發地區。在進入一個新的地區之前,盡可能多地收集當地蛇類的信息,包括當地物種的彩色照片,以便用于識別可能存在的危險情況,并決定應該攜帶哪些應急設備和用品。

②預防蛇咬傷的基本措施,如穿戴保護性的手套、腳部用品,不將手伸入地洞中,在天黑后使用照明燈和用棍子敲打地面,睡在高床或吊床上,或睡在掖好的蚊帳里,避免闖入蛇出沒的棲息地,以及在夜間、大雨和洪水過后要特別警惕。

③保持房舍和房屋邊界沒有垃圾或雜草,將雞舍和棚子與房屋保持一定的距離,不在房子邊上堆放柴火。

④在蹲下或坐下之前,一定要掃視前方的道路,并仔細觀察周圍。在進入視線被遮擋的區域之前,用手杖探查前方的情況。即使在垂直的地方(如攀登時在巖壁或裂縫中)或在水中(如在峽谷探險時)也要注意蛇。

⑤剛被殺死的蛇在死后一段時間內可能反射性咬人,若被斬首的蛇頭咬傷仍有死亡的可能。此外,毒液在死蛇體內長期保持活性,如果處理標本時被毒牙刺入,也會導致中毒。

專家共識組成員(排名不分先后,按拼音排序):

賓文凱(南華大學附屬南華醫院)、蔡小芳(武漢市兒童醫院)、杜宇(四川大學華西第四醫院)、丁利(中科院成都生物研究所)、鄧躍林(深圳市鹽田區人民醫院)、甘泉(湖北省婦幼保健院)、林彬(浙江中醫藥大學附屬第三醫院)、劉歡(湖北省中西醫結合醫院)、馬靜(華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院)、邱光鈺(襄陽市中心醫院)、榮霞(四川大學華西第四醫院)、孫昊(江蘇省人民醫院)、孫志輝(蘇州高新區人民醫院)、王斌(浙江省中醫藥大學附屬第三醫院)、王成(海南醫學院附屬醫院)、夏劍(武漢大學附屬中南醫院)、余曉剛(宜昌市中心人民醫院)、岳茂興(南京醫科大學附屬常州第二人民醫院)、趙慧(湖北省婦幼保健院)、張蓉(宜昌市中心人民醫院)、朱元州(華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院)

執筆者:朱元州(華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院),杜宇(四川大學華西第四醫院),張蓉(宜昌市中心人民醫院)