兒童肝移植非計劃性術中低體溫風險預測模型的構建及驗證

曹義，彭玉娜，胡芳，朱敏，張華，韓旭，彭麗清

（1.天津醫科大學一中心臨床學院手術室，天津 300192；2.天津市第一中心醫院手術室，天津 300192；3.天津醫科大學總醫院護理部，天津 300070；4.天津市第一中心醫院麻醉科，天津 300192；5.天津市黃河醫院手術室，天津 300110）

非計劃性術中低體溫（unplanned intraoperative hypothermia，UPH）是指手術過程中發生的非計劃性的患者核心溫度低于36℃的現象[1]。多項研究已證實其會增加心血管意外事件、凝血功能障礙、肝腎功能損傷和手術部位感染等風險[2]。兒童肝移植手術是目前治療兒童各種急慢性終末期肝病和遺傳代謝性疾病的最有效手段。近年來，中國大陸地區兒童肝移植手術的開展數量顯著上升，我國已經成為全世界兒童肝移植年開展例數最多的國家[3]，但由于兒童肝移植受者群體以3 歲以下終末期肝病嬰幼兒為主[4-5]，受者群體年齡小和合并癥多，且該手術具有手術難度大、手術時間長、移植肝臟低溫灌注和無肝期使用冰屑等特異性因素，肝移植患兒成為UPH 的高風險群體?；谘C和醫療的發展，雖然圍手術期體溫保護措施在不斷優化，但兒童肝移植UPH 的管理仍未達到理想目標。早期研究發現，兒童肝移植UPH 發生率為32.96%[6]，明顯高于綜合外科兒童UPH 發生率（16.31%[7]和17.31%[8]），也明顯高于成人肝移植UPH 發生率（21.5%[9]），表明相較于綜合外科患兒群體和肝移植成人群體，肝移植患兒更易發生UPH。預防UPH 的首要問題是早期識別高風險人群，減少危險因素暴露，但目前術中低體溫預測模型大多是針對成人群體，兒童群體仍為初步探索階段，且尚未發現關于兒童肝移植預測模型的研究報道。本研究擬通過篩選兒童肝移植UPH 的相關風險因素，建立預測模型，以期為圍術期醫護團隊盡早識別和預測UPH 的風險提供參考和依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象 回顧性分析自2021 年10 月—2023 年9 月在天津市第一中心醫院器官移植中心接受兒童肝移植手術的病例，納入標準：（1）行肝移植手術。（2）年齡≤14 歲。（3）手術全程有鼻咽溫連續監測記錄。排除標準：（1）術前伴嚴重的心、腦、腎疾病。（2）二次肝移植手術。（3）術中體溫監測不連續的病例。（4）問卷缺失超過5%的數據或基線資料中同時缺失3 個及以上變量信息的病例。UPH 判斷標準依據《麻醉專業醫療質量控制指標（2022 年版）》：患者手術中連續監測體溫<36℃且持續≥30 min 或間斷監測連續兩次體溫<36℃且間隔時間≥30 min[10]。本研究預測模型共納入317 例，其中低體溫組109 例和正常體溫組208 例，UPH 發生率為34.38%。

1.2 研究方法

1.2.1 研究工具 本研究通過文獻回顧和整理兒童肝移植手術的臨床特征，結合院內專家指導建議，自行編制兒童肝移植UPH 相關風險因素調查表，包括：（1）患者因素：年齡、性別、體重、體重與體表面積比、體重指數（BMI）、基礎體溫。（2）手術因素：手術類型、美國麻醉醫師協會（ASA）分級、手術持續時間、麻醉持續時間、術中是否輸入血漿、失血量。（3）肝移植手術特異性因素：移植物冷缺血時間、無肝期持續時間、終末期肝病評分（PELD 和MELD 評分）、移植物與受者體重比（GRWR）。（4）術前實驗室指標：血紅蛋白、血小板、凝血酶原時間、肌酐。本中心兒童肝移植手術間室溫恒定在22～25℃，術中均使用下墊式充氣式加溫毯和棉被套給予保溫措施，使用輸血和輸液加溫儀進行加溫，因此，排除“環境溫度”、“輸血量”和“輸液量”對患兒核心體溫的影響。通過對本院50 例患者的小樣本測量，兒童肝移植UPH 發生率為42%（21/50）。本研究初步擬訂20 個危險因素，根據樣本量公式，樣本量=[EPV（每個預測變量的事件數）×（5～10）]×[1+（15%～20%）]/0.42[11]，至少需要274 個樣本可確保研究結果的合理性，本研究最終將317 例病例納入模型組，按照8 ∶2 比例另選80 例病例納入驗證組，分別用于構建預測模型和驗證模型效果。

1.2.2 數據收集 2 名研究人員經統一培訓后負責病歷資料的收集，利用醫院HIS 電子病歷系統以及與電子護理記錄單相關聯的麥迪斯頓系統完成相關資料提取。所有數據實行雙人錄入及核對，若發現錯誤，及時通知研究人員進行更正、解釋?；純夯A體溫測量以病房術前最近1 次體溫記錄為準，采用經過校準后的耳溫儀測量鼓室溫度；術中體溫全程使用溫度傳感器（批號：W0001F）進行鼻咽溫測量獲得患兒的核心體溫，通過手術麻醉信息系統10 min自動采集1 次。當體溫降至30℃以下或者體溫短時間內波動≥1℃，且無法用手術原因或自然生理學來解釋時，將其歸因于技術錯誤（如探針接觸不良、探針導線斷開等），并將其從樣本中剔除。

1.3 統計學處理 采用SPSS 26.0 軟件進行數據統計學處理，計數資料采用頻數和百分率（%）描述；符合正態分布的計量資料采用表示，采用t檢驗進行組間比較；不符合正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，采用非參數Mann-Whitney U檢驗進行組間比較；組間差異比較采用χ2檢驗。根據單因素分析結果，將P<0.05 的自變量納入多因素Logistic回歸分析，采用R（R 3.5.3）軟件包和rms 程序包構建列線圖預測模型，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線和校正曲線評估模型的預測效能，繪制臨床決策分析曲線（DCA）評估模型的臨床效能。內部驗證采用1 000 次重復抽樣的Bootstrap法，外部驗證采用靈敏度、特異度和準確率評價預測結果的真實性。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兒童肝移植UPH 的單因素分析 兩組在“術前血小板值”、“終末期肝病評分”、“GRWR 評分”、“術中是否輸入血漿”和“無肝期持續時間”的差異均有統計學意義（均P<0.05），見表1。

表1 兒童肝移植UPH 的單因素分析[n（%），M（P25，P75），]Tab.1 Univariate analysis of unplanned intraoperative hypothermia in pediatric liver transplantation[n（%），M（P25，P75），]

表1 兒童肝移植UPH 的單因素分析[n（%），M（P25，P75），]Tab.1 Univariate analysis of unplanned intraoperative hypothermia in pediatric liver transplantation[n（%），M（P25，P75），]

注：UPH：非計劃性術中低體溫；ASA：美國麻醉醫師協會；GRWR：移植物與受者體重比；終末期肝病評分中患兒年齡≤12 歲采用PLED評分，>12 歲采用MELD 評分，本研究最終納入的患兒年齡均≤12 歲；無肝期持續時間以預測模型數據集的平均數作為臨界值，分為≤45 min和>45 min 兩組；1）Z 值；2）χ2 值；3）t 值

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2.2 兒童肝移植UPH 的多因素Logistic回歸分析以兒童肝移植是否發生術中低體溫為因變量（未發生=0，發生=1），將單因素分析中有統計學意義的變量作為自變量進行Logistic回歸分析。自變量賦值情況為：術前血小板值（正常=0，異常=1）、術中是否輸入血漿（否=0，是=1）、無肝期持續時間（≤45 min=1，>45 min=2）；其余自變量為原值代入。結果顯示，無肝期持續時間、終末期肝病評分、GRWR 和術前血小板值是術中低體溫的獨立影響因素（均P<0.05），見表2。

2.3 兒童肝移植UPH 風險預測模型的建立及評估基于多因素Logistic回歸分析結果，可得Logistic回歸分析構建回歸方程：Logit（P）=-2.731+0.639×無肝期持續時間+0.032×終末期肝病評分+0.270×GRWR評分+0.805×術前血小板值，使用R 3.5.3 軟件rms程序包構建兒童肝移植UPH 風險預測列線圖模型，見圖1。

圖1 UPH 發生風險的列線圖模型Fig.1 Predictive nomogram model for unplanned intraoperative hypothermia

2.4 模型的預測效能評價及臨床有效性分析 對預測模型進行Hosmer-Lemeshow檢驗，模型擬合優度良好（χ2=3.904，P=0.886）；繪制ROC 曲線，曲線下面積（AUC）值為0.773（95%CI：0.710～0.836），靈敏度為0.722、特異度為0.712，約登指數為0.434，見圖2。預測模型經Bootstrap 重復抽樣1 000 次對列線圖模型進行內部驗證，繪制校準曲線圖，圖中原始曲線和校準曲線均在45°斜對角附近，顯示校正曲線與理想曲線擬合良好，見圖3。由決策分析曲線（Decision Curve Ananlysis，DCA）可知，在閾值區間0.12～0.73，曲線高于參考線，在此區間模型的凈獲益值較高，見圖4。將驗證組臨床數據代入模型中，26 例發生UPH，發生率為32.50%，模型預測46 例，成功預測21 例，靈敏度為80.77%。54 例未發生UPH，模型預測44 例，成功預測38 例，特異度為70.37%，準確率為（21+38）/80 =73.75%。驗證組ROC的AUC 值為0.754（95%CI：0.648～0.861），本預測模型具有一定的預測價值。

圖2 列線圖模型的ROC 曲線Fig.2 ROC curve of predictive nomogram model

圖3 列線圖模型的校準曲線Fig.3 Calibration curve of prediction model for predictive nomogram model

圖4 列線圖模型的DCA 曲線Fig.4 DCA curve of predictive nomogram model

3 討論

本研究結果顯示無肝期持續時間、終末期肝病評分、GRWR 和術前血小板值是兒童肝移植UPH的獨立危險因素。在無肝期持續時間方面，研究顯示無肝期持續時間>45 min 的肝移植患兒發生UPH的風險是無肝期持續時間≤45 min 的肝移植患兒的1.894 倍。既往研究證實，肝移植患者在進入無肝期后，核心體溫會出現明顯下降，并在無肝期末或再灌注初期達到最低值，其原因主要是肝臟是人體最大的產熱器官，無肝期患兒會失去肝臟產熱功能[12-13]。此外，為減緩移植肝臟組織代謝速度，術中會將大量的冰屑置入腹腔和使用冰鹽水進行腹腔沖洗，進一步加劇核心溫度的下降速度。提示醫護人員在無肝期前應適當利用主動加溫裝置提高患兒核心體溫，并通過預先完成血管膽道游離、備齊吻合移植肝臟血管用物等方式，盡量縮短無肝期持續時間，嚴密觀察患兒無肝期體溫變化，制定動態化、個性化的體溫管理方案。

終末期肝病評分較客觀地反映了終末期肝病患者病情嚴重程度，評分越高表示患兒疾病越嚴重，本研究結果顯示終末期肝病評分越高的患兒，發生UPH 的風險越高，Han 等[14]研究表明，終末期肝病評分高是導致肝移植患者UPH 的獨立風險因素，與本研究結果相符。終末期肝病嚴重的患兒術前多合并中樞神經系統、腎功能和肝功能儲備偏低，導致其對手術創傷、全身麻醉等侵入性操作的應激代償能力差，增加手術時間延長、術中輸血和輸液量增多等潛在風險因素[15-16]。針對終末期肝病評分高的患兒，圍術期醫護團隊應提高各項主動加溫措施的應用級別，如主動加溫設備使用時機前移，延長麻醉前預保溫時間；增加主動加溫裝置種類，優化各設備之間的有效組合等，既要防止術中UPH 的風險，也要警惕術中高熱的出現。

GRWR 是篩選供受體和評估供肝體積的主要指標之一，活體肝移植要求在0.6%～0.8%[17]。本研究顯示GRWR 越高，患兒發生UPH 的風險越高，Jawan等[18]報道肝移植患兒GRWR 越高，術中其核心體溫下降越顯著，發生UPH 的風險越高，與本研究報道一致，原因可能是移植肝臟在與受體吻合之前，需要經過4℃的器官保存液進行血管的低溫灌注和0℃的低溫器官修整環境，GRWR 高的移植肝臟體積較大，肝臟內殘留的低溫灌注液相對較多，供受體門靜脈開放初期，大量的低溫灌注液會進入患兒血液循環，且患兒自身血液會經過低溫的移植肝臟過濾后再次進入全身血液循環，導致再灌注初期核心體溫出現短暫性下降[13，19]。提示圍術期醫護團隊術前訪視內容中納入GRWR，針對GRWR 較高的患兒群體，術中增加巡視頻次，在再灌注前期合理升高患兒核心溫度，以代償低溫灌注液和低溫移植肝臟對體溫降低的影響，此外盡量減少移植物與受體后腹膜接觸面積及“脈沖式開放”或可有效避免核心體溫下降[10]。

本研究結果顯示術前血小板值異常的肝移植患兒發生UPH 的風險是術前血小板正?；純旱?.237 倍，Liu 等[20]研究也發現血小板數值低是患者發生UPH 的獨立風險因素。終末期肝病的患兒術前常合并不同程度的血小板減少，或血小板數量正常但功能出現下降，導致凝血功能障礙。術前血小板異常的患兒增加術中失血的風險，間接增加出現UPH 的風險，提醒圍術期團隊對術前血小板低的患兒可以預防性輸注血小板，既可糾正凝血功能，又能降低UPH 的發生[21]；術中醫護人員實時關注失血量，手術操作精細化，必要時針對病因輸注相應血液制劑。

本研究構建的風險預測模型有一定的科學性和實用性。本模型采用ROC 曲線及Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗進行驗證，通過多因素分析篩選出4 項UPH 的危險因素，且符合兒童肝移植手術特征，以此建立可視化列線圖預測模型，使模型的結果更簡單易讀，且通過直觀圖形的形式提供個性化的風險評估方式，在臨床具有重要應用價值。本研究中模型預測風險與實際觀測值一致性較好，模型較好地擬合了數據。ROC 的AUC 為0.5～0.7 時表示模型判別能力低，0.7～0.9 時表示判別能力中等，0.9～1.0 時表示判別能力高[22]，本模型ROC 的AUC為0.773（95%CI：0.710～0.836），靈敏度為0.722、特異度為0.712，表明具有良好的診斷和預測效果。DCA 顯示模型的凈獲益值較高，表明具有較好的臨床有效性，驗證模型也保持良好的靈敏度、特異度和準確度。通過該模型，圍術期醫護人員可分析和識別兒童肝移植UPH 的危險程度，提高對肝移植患兒術中體溫管理的重視程度，并針對高風險的患兒實施預見性干預措施，降低UPH 的發生率，為制定兒童肝移植體溫管理方案提供參考和依據。

本研究通過文獻回顧和整理兒童肝移植UPH的臨床特征，以保證納入因素全面且符合兒童肝移植手術特點，構建的列線圖風險預測模型可操作性強，簡單易讀，可以幫助臨床醫護人員盡早識別高風險患兒，提供針對性的護理措施，為兒童肝移植UPH 風險評估和動態措施的制訂提供參考，減少UPH 的發生。但由于本研究所納入的兒童肝移植病例局限于單中心，受限于兒童肝移植手術量的限制，研究結果的代表性和推廣性受到一定限制，未來應開展多中心、大樣本研究，使結果更加精確并適用于臨床。