雌激素及其受體對腸易激綜合征影響的研究進展

王 瑩 常 江 楊 玄 余 荻 徐聲潤

IBS 是一種以與排便相關的腹痛及腹部不適為主要特征的功能性腸病。根據IBS 羅馬Ⅲ、羅馬Ⅳ診斷標準，IBS 的全球患病率分別為9.2%和3.8%[1]，在中國IBS 的患病率為1.4%～11.5%[2]。研究表明IBS 是由多種因素共同作用引起的腦-腸互動異常，其中中樞因素為中樞神經系統（CNS）對外周傳入信號處理異常，外周因素包括內臟高敏感（VH）、腸道動力異常、腸黏膜通透性增高、免疫反應激活和腸道微生態紊亂等，這2 種因素相互作用且緊密聯系[2]。

雌激素是一種甾體激素，包括雌二醇（E2）、雌酮和雌三醇，其中E2的生物活性最強。雌激素通過激活雌激素受體（ER）發揮生理作用，包括經典核受體ERα、ERβ 及G 蛋白偶聯雌激素受體（GPER），這3 種受體在腦-腸軸不同部分的分布存在差異[3]。

研究表明，男性與女性的IBS 患病率之比為1∶1.16[4]。Weaver 等[5]的研究發現，與同年齡段健康女性相比，女性IBS 患者的血清E2水平顯著升高，且其ERα 和GPER 的表達水平均顯著升高，ERβ 的表達水平顯著降低[6]，這提示雌激素可能可以導致IBS 的發生。然而，女性IBS 患者的癥狀在血清E2水平較低的黃體晚期及月經期加重[7]。Lenhart 等[8]的研究也發現，絕經后女性IBS 患者的癥狀比未絕經者更嚴重。此外，另有研究表明，補充植物性雌激素大豆異黃酮可通過上調ER 表達而顯著減輕女性IBS 患者的癥狀[9]。由此可見，雌激素及ER 在IBS 的發生和進展中可能起著多重作用。本文就雌激素及ER 對IBS 影響的研究進展作一綜述，以期為IBS 患者的診斷和個體化治療提供新的思路。

1 影響CNS

腦-腸軸是指CNS 與腸道間的信息交互網絡，CNS 的結構改變及信號傳遞處理異?？梢詫е翴BS患者腸道內分泌、免疫及微生態紊亂。

在結構方面，大腦島葉處理內臟傳入信息并下傳至杏仁核、下丘腦和中腦導水管周圍灰質，構成情緒喚醒網絡，其中杏仁核對于痛覺敏化起著至關重要的作用，內側前額葉及扣帶回則參與了疼痛調節的相關反應[10]。研究表明，IBS 患者大腦中上述關于情緒喚醒及痛覺調節的區域發生了改變；相比于健康對照組，IBS 患者的前扣帶回皮質較薄，雙側島葉、雙側杏仁核、左扣帶回的體積縮小，左側中央后回體積增大，且背外側前額葉皮層厚度與疼痛程度呈負相關，前島葉厚度與疼痛持續時間呈正相關[11]。多項研究表明，IBS 患者的前額葉、扣帶回、島葉及杏仁核等相關大腦區域存在性別差異，且女性的情緒喚醒及痛覺感受區域更易被激活[10,12]。Hubbard 等[13]的研究發現，補充E2能顯著提升結直腸受到傷害性刺激的大鼠的島葉、前扣帶回、杏仁核等腦功能分區的活躍度，從而增強大腦對內臟傷害感受的處理功能。

在信息處理方面，雌激素可能通過調控以下2 類物質影響IBS 的癥狀。其一，腦源性神經營養因子（BDNF），其主要在CNS 中表達，可以維持和促進神經元[尤其是5-羥色胺（5-HT）和多巴胺神經元]的生長發育和突觸間連接。研究發現，E2可通過激活ERα 誘導大腦齒狀回顆粒細胞釋放BDNF，從而提升神經系統的活躍度并促進內臟超敏信號的接收[14]。此外，Scharfman 等[15]的研究還發現E2可上調海馬體中BDNF 的表達，使女性焦慮相關疾病和創傷后應激綜合癥的發生率升高。其二，N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR），它是CNS 中一種可興奮神經元并促進痛覺敏感信號傳遞的氨基酸受體，E2可上調NMDAR 亞單位1 的表達，而睪酮則可起到相反作用[16]。

由此可見，雌激素可強化CNS 對疼痛信號的感知，但也有不同的觀點被提出。其一，雌激素可抑制部分神經膠質細胞過度活化而減輕疼痛反應。Lee 等[17]對脊髓損傷大鼠注射E2，可激活表達于L4～L5 背角神經元的ERβ，從而抑制小膠質細胞和星形膠質細胞的活化，并抑制小膠質細胞產生TNF-α、IL-1、IL-6 及前列腺素E2（PGE2）等炎癥介質，從而減輕大鼠的神經病理性疼痛及痛覺過敏。其二，精神情緒障礙是IBS 發生、進展的重要影響因素。5-HT 主要由腸嗜鉻細胞釋放，是大腦產生愉悅情緒的重要介質，5-HT 再攝取抑制劑可通過升高大腦內5-HT 水平而起到抗抑郁的作用。研究表明，E2通過激活ERα 可下調5-HT 再攝取轉運體的表達[18]，而通過激活ERβ 可上調色氨酸羥化酶2 的表達，從而上調5-HT 的表達[19]；對于更年期或分娩后的女性，其體內血清E2水平降低可導致5-HT 活性減弱并引發情緒障礙。因此，雌激素可以通過上調5-HT 表達而改善女性IBS 患者的心理狀態和IBS 癥狀。綜上所述，雌激素可通過影響CNS 參與疼痛信號處理，但其所產生的效應可能因其介導的受體和作用途徑的不同而存在差異。

2 調節VH

VH 是IBS 的核心發病機制。女性通常具有較低的疼痛閾值和耐受度、較高的疼痛感受級別；纖維肌痛、偏頭痛等慢性疼痛性疾病亦多見于女性，而這類疾病又常與IBS 并發。此外，研究表明女性IBS 患者在絕經后腹痛程度降低[20]，這提示雌激素可能發揮著增強VH 的作用。作為IBS 神經內分泌調節中的重要神經遞質，5-HT 不僅可以影響CNS，還可在外周促進胃腸蠕動和消化酶及消化液的分泌，提高胃腸道對于擴張刺激的敏感度，并起到增強VH 的作用，而雌激素則可上調5-HT 的表達，這提示雌激素可能可以間接增強VH。Lu 等[21]的研究也發現5-HT 對卵巢切除（OVX）小鼠VH的誘導作用不顯著，然而給予OVX 小鼠E2、GPER激動劑后5-HT 則可增強VH，這提示5-HT 可能是通過與雌激素發揮協同作用以誘導VH 的。此外，辣椒素受體（TRPV1）廣泛分布于感覺神經末梢和平滑肌細胞，其活化后不僅可激活疼痛信號通路[22]，還可通過與5-HT 共表達以增強VH。多項研究表明，E2可提高TRPV1 的敏感度并促進其表達，從而加重IBS 疼痛癥狀[23-24]。

盡管IBS 患者的癥狀存在性別差異，且多項研究表明E2可增強VH，但該結論尚存爭議。Zhang等[25]的研究結果顯示，對雌激素處于較低水平的OVX 大鼠皮下植入雌激素藥丸，使大鼠血清雌激素水平迅速升高，可逆轉OVX 誘導的VH。另有研究表明，雌激素可通過激活GPER 或ERβ 以提高疼痛閾值，緩解VH[26-27]。

綜上所述，雌激素通過激活ERα 可降低腸道疼痛閾值并增強疼痛信號傳導，從而增強VH，而通過激活ERβ 及GPER 則可提高腸道疼痛閾值從而緩解VH，但雌激素所調節的其他疼痛反應相關物質及具體作用機制有待于進一步研究。

3 腸道動力異常

IBS 的另一個重要的癥狀是腸道動力異常。女性的腸道傳輸速度比男性慢，有研究表明，在E2水平較高的卵泡期，女性胃腸動力減弱，表現為胃舒張時間延長及移行性復合運動減弱等[28]。一氧化氮（NO）具有抑制結腸環形肌收縮的作用，一方面，激活ERα 可促進一氧化氮合酶（NOS）的表達以促進NO 合成[29]；另一方面，GPER 可促進腸道氮能神經元釋放NO，從而抑制腸道蠕動，這種效應可能是通過三磷酸肌醇與細胞表面G 蛋白耦聯受體結合從而提高細胞內Ca2+水平而引起的[26]。Al-Shboul 等[30]的研究發現，ERα 及ERβ 被激活后均可觸發環磷酸鳥苷酸途徑而引起平滑肌松弛。此外，除可調節疼痛外，TRPV1 也可抑制結腸收縮，而E2同樣可通過上調TRPV1 的表達以抑制結腸蠕動。因此，雌激素抑制腸道蠕動可能是女性IBS 患者的IBS 分型以便秘型為主的原因。

4 調節腸黏膜炎癥反應及免疫

腸黏膜通透性增高可使腸道細菌、內毒素、炎癥介質等更易進入機體內環境，導致腸道發生低度炎癥反應，從而激活腸道免疫系統，并進一步損傷腸黏膜屏障。一項納入了112 004 例潰瘍性結腸炎（UC）患者的薈萃分析發現，45 歲前男、女性的UC 發病率差異無統計學意義，但由于女性45 歲后雌激素水平下降并進入圍絕經期及絕經期，因此45 歲后男性UC 發病率顯著高于同齡女性[31]，這提示雌激素可能可以減輕機體的炎癥反應。而另一方面，妊娠期女性的循環E2水平是非妊娠期女性的60 倍[32]，Br?nn 等[33]的研究發現妊娠期女性Th2 細胞活性增強、非特異性抗體水平升高、抑炎因子表達水平升高。ERα 和ERβ 在腸道炎癥反應中發揮著相反的作用。有研究發現，敲除ERα基因的小鼠的結腸炎發病風險顯著降低[34]，這可能是因為雌激素可通過激活ERα 從而促進T 細胞活化和增殖，以增強自身免疫反應及炎癥反應[35]。然而，激活ERβ 則可維持轉化生長因子-β（TGF-β）依賴性T 細胞的免疫抑制功能[35]，并參與維持腸黏膜屏障功能的完整性，從而在結腸黏膜免疫穩態中發揮關鍵作用。此外，Son 等[36]的研究發現，經偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉誘導的結直腸癌模型小鼠被敲除ERβ基因后，其體內促炎因子IL-6、IL-17、TNF-α 和干擾素-γ 水平均顯著升高，可導致結腸炎進展。然而，雌激素對其他炎癥因子的調節作用及機制尚待進一步探索。

5 調節腸道微生態

大量細菌定植于人類腸道，并通過神經、免疫和內分泌途徑與腦-腸軸緊密聯系。IBS 患者體內存在腸道微生態失衡，包括腸道菌群構成比例失調及其代謝產物改變。近年來的研究表明雌激素可調節腸道菌群。

IBS 患者的整體腸道菌群豐度降低，而一項納入了1 135 名受試者的隊列研究表明，相比于同齡男性，女性體內的腸道菌群種類更豐富，而使用口服避孕藥或接受OVX 則可改變腸道菌群種類[37]。動物實驗表明，OVX 大鼠的腸道菌群豐度顯著降低[38]。短鏈脂肪酸（如乙酸、丙酸和丁酸等）由腸道細菌酵解產生，其可調節腸道菌群和腸道炎癥反應及免疫。不同IBS 亞型患者的腸道短鏈脂肪酸種類和水平均存在差異，研究結果顯示，相比于男性，女性糞便中的擬桿菌豐度更高，且產生的乙酸、丁酸更多[39]。

雌激素可影響厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、阿克曼菌和雙歧桿菌。研究發現IBS 患者腸道厚壁菌門比例增高，而擬桿菌門比例降低[40]。Shin 等[41]的研究分別根據男性睪酮水平和女性E2水平將57名受試者分為低、中、高水平3 組，結果顯示與低E2水平組相比，高E2水平組的腸道擬桿菌門比例升高而厚壁菌門比例降低。OVX 可增高小鼠厚壁菌門和變形菌門的相對豐度，降低擬桿菌門的豐度[42]。變形菌門可抑制抑炎因子IL-10 及Toll 樣受體的產生，同時可增強促炎因子IL-17、TGF-β 的促炎作用[43]。Menon 等[44]的研究發現，在ERβ 高表達組、ERβ 低表達組小鼠腸道內，變形菌門比例分別為14%和21%，口服補充E2可顯著降低ERβ高表達組的腸道變形菌豐度，而ERβ 低表達組的變化則不顯著，這提示E2可能可以通過激活ERβ以降低變形菌門的豐度，從而減輕腸道炎癥反應。阿克曼菌可減少巨噬細胞浸潤、改善腸道屏障功能、提高5-HT 水平[45]。多項研究表明，相比于男性，女性腸道中阿克曼菌數量顯著增加[46-47]。此外，Kaliannan 等[48]的研究發現，經E2處理的雄性小鼠及OVX 小鼠腸道中阿克曼菌數量均顯著增加。雙歧桿菌除可用于便秘的輔助治療外，還可抑制對牽張刺激敏感度較高的腸道神經元[49]。IBS 患者的腸道雙歧桿菌豐度顯著降低，而Zeibich 等[50]的研究則發現，外源性E2可增高腸道雙歧桿菌的豐度，改變絕經女性的糞便菌群結構，這提示給予絕經期女性IBS 患者雌激素或可通過調節腸道微生態以改善其IBS 癥狀。

6 總結與展望

如圖1 所示，雌激素可通過參與調節腦-腸互動各個環節從而影響IBS 的發生和進展。然而，由于ERα、ERβ 及GPER 這3 種雌激素受體的分布、表達、介導途徑及效應不同，因此雌激素對IBS 的影響尚未形成定論。今后的研究應綜合考慮IBS 患者的性別、年齡和癥狀，選擇合適的雌激素或選擇性雌激素受體激動劑，以制定個體化治療方案。

圖1 雌激素及ER 參與調節IBS 患者的腦-腸互動