急性腦梗死患者阿替普酶溶栓后顱內出血風險因素最佳證據總結

黃海珊，李玲，沈繼迎，沈凡，陳黛琪

腦卒中是導致我國成人死亡和致殘的主要病因[1]，急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占卒中類型的69.6%～70.8%。對于符合一定條件的AIS患者，應用重組組織型纖溶酶原激活物（recombinanttissue-typeplasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓是各國指南推薦的實現血管再通的重要方法（Ⅰ級推薦，A 級證據）[2,3]。盡管大多數患者在溶栓后預后較好，但仍有部分患者在早期會出現癥狀性腦出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH），導致預后不良[4]。SICH 的發生率通常為2.0%～7.0%[5,6]，亞洲人接受rt-PA治療后SICH 發生率是西方人群的1.5 倍[7,8]。有關出血性轉化危險因素的研究有很多，但結果存在差異，針對最常見的rt-PA 溶栓導致顱內出血的最佳證據總結較少。本研究通過總結國內外AIS患者阿替普酶溶栓后顱內出血風險因素評估的最佳證據，以早期識別顱內出血轉化的危險因素，為醫務人員采取針對性措施提供參考，從而降低溶栓風險，改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

根據循證資源6S模型[7,8]自上而下的原則，在美國國立指南網、UpToDate、JBI（Joanna Briggs Institute）循證衛生保健中心數據庫、Cochrane 圖書館、PubMed 數據庫、Web of Science、Embase 及中國知網、萬方數據庫、維普數據庫和中國生物醫學文獻數據庫進行全面檢索，此外還在各協會網站如歐洲卒中組織網站（European Stroke Organisation，ESO）、加拿大卒中網站（Canadian Stroke Best Practices）、心臟學會/美國卒中學會網站（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）等進行檢索。 以“intracerebral hemorrhage/cerebral hemorrhage/brain hemorrhage/thrombolysis/reperfusion therapy/Cerebral Infarction/Acute Ischemic Stroke/alteplase/rt-PA”為英文檢索詞，檢索策略為#1（“intracerebral hemorrhage”OR“cerebral hemorrhage”OR“brain hemorrhage”)，#2（“thrombolysis”OR“reperfusion therapy”），#3（“Cerebral Infarction”OR“Acute Ischemic Stroke”），#4（“alteplase”OR“rt-PA”），綜合檢索式#1 AND#2 AND#3 AND#4；以“缺血性腦卒中/急性缺血性腦卒中”和“阿替普酶溶栓”和“顱內出血/出血轉化/腦出血”為中文檢索詞。檢索時間區間為2010年1月1日～2022年12月。

1.2 文獻納入和排除標準

依據JBI 不同循證問題的構成，制訂文獻的納入和排除標準。①納入標準：rt-PA溶栓術后的腦梗死患者；涉及顱內出血風險因素評估，結局指標包含腦梗死阿替普酶溶栓術后顱內出血（轉化）；證據類型從高到低分別為臨床實踐相關的權威指南、最佳實踐信息手冊、系統評價或最佳證據總結、實踐推薦及權威期刊發表的專家共識等；文獻語種限定為英語及中文。②排除標準：阿替普酶靜脈溶栓以外的其他原因導致的出血轉化，僅有其他部位出血轉化的患者，文獻僅為摘要或因各種原因導致無法獲取全文者。

1.3 文獻質量評價

由2名受過培訓的專業人員根據統一標準進行背對背的獨立評價，當文獻評價意見沖突時，由第3位循證醫學小組成員介入并達成最后共識。當不同來源的證據或者結論存在明顯的沖突時，則遵循“循證證據優先，高質量證據優先，最新發表證據優先”的原則[10]。質量評價工具：①指南評價：采用英國2012 年版本的臨床指南研究與評價系統Ⅱ（Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREE Ⅱ）[11]進行文獻評價，以標準化百分比作為各部分得分，標準化百分比得分越高，則表示指南質量越高。②系統評價：采用澳大利亞JBI評價標準（2016），每個條目使用“是、否、不清楚、不適用”這4 個指標進行評價。③其他如推薦實踐、政府報告、科學聲明等類別：按照專家共識的評價標準進行質量評價。④證據總結類文獻的質量評價：從源頭追溯該類文章參考的原始文獻,并采用對應的評價工具進行嚴格評價；對于來源于JBI或者Cochrane的國際權威機構的證據總結，因為已經進行過嚴格評價，在本文中直接納入。

1.4 證據匯總級生成

對最終納入文獻的相關內容進行分析、解讀、提取與匯總，本研究統一采用美國約翰霍普金斯大學的研究證據分級標準（2015 年）[12]，按照研究設計類別的不同將證據等級劃分為1～5級。澳大利亞JBI循證衛生保健中心系統（2014年）把證據推薦級別分為A級推薦（強推薦）和B 級推薦（弱推薦）。因為JBI 評價系統所給出的證據等級和推薦等級已經進行過嚴格的評價，所以直接保留文獻中進行運用。

2 結果

2.1 納入文獻的一般情況

本研究一共檢索到732 篇文獻，文獻篩選流程見圖1，最終納入的文獻為14 篇：指南6 篇，專家共識1篇，系統評價4篇，科學聲明3篇，見表1。由于本研究的循證問題均可以在指南、系統評價和專家共識中找到相應的證據支持，因此，無需進行原始研究的補充檢索。

表1 納入文獻的一般信息

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究質量評價結果

在本研究中共有6 篇指南[16,18,21,24-26]納入并進行評價，見表2。納入1 篇專家共識[22]、4 篇系統評價[13-15,23]及3篇科學聲明[17,19,20]，見表3。

表2 納入指南的方法學質量評價結果

表3 專家共識、系統評價、科學聲明的質量評價

2.3 證據匯總及描述

基于JBI的證據FAME（Feasibility，Appropriateness，Meaningfulness，Effectiveness）評價表對相關證據進行評價，最終形成證據總結，共有8 項影響因素與AIS患者使用阿替普酶靜脈溶栓后發生顱內出血相關：時間窗、高血壓、高血糖、入院美國國立衛生院腦卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、心房顫動、溶栓前中性粒細胞百分比、大面積梗死、溶栓前頭顱CT有早期缺血改變，見表4。

表4 急性腦梗死患者rt-PA溶栓后24 h內顱內出血風險因素的最佳證據總結

3 討論

3.1 本研究總結的最佳證據對AIS 患者rt-PA 溶栓治療具有指導意義

本文通過對納入評價的14 篇相關文獻按照科學步驟進行分析，得出共有8項影響因素與AIS患者使用阿替普酶靜脈溶栓后發生顱內出血相關：時間窗、高血壓、高血糖、入院NIHSS評分、心房顫動、溶栓前中性粒細胞百分比、大面積梗死、溶栓前頭顱CT 有早期缺血改變。

溶栓的時間窗至關重要。本研究中第1條證據顯示，3 h內的rt-PA具有最好的療效和安全性，應被推薦為最佳治療。在AIS 發病后3.0～4.5 h 內溶栓的患者SICH的發生率較時間≤3.0 h的患者明顯升高[23,26]。很多研究發現出血性轉化與發病至溶栓之間的時間長度的相關性大，說明腦組織損傷與缺血缺氧時間聯系密切。所以對具有溶栓指征的AIS 患者，應盡早啟動溶栓治療，監測溶栓后患者關鍵生命體征，最大限度地提高療效。

高血壓也是阿替普酶溶栓后出血的重要危險因素之一?；颊甙l生急性腦梗死后，部分腦動脈壁發生變性甚至壞死，很難承受升高的動脈壓力。同時，長期高血壓患者的動脈內壁在發生腦梗死前已有不同程度的損傷，在突發腦梗死的缺血狀態下，更容易發生出血。所以對于靜脈溶栓治療后的血壓管理至關重要，管理內容包含有血壓控制范圍、降壓藥物選擇、長期血壓控制目標等[27]。溶栓后24 h內護理人員應密切監測患者的血壓，如收縮壓＞180 mmHg 或舒張壓＞105 mmHg，應增加血壓監測的頻次，并給予降壓藥物治療。

基線血糖水平為腦梗死溶栓后癥狀性出血的獨立風險因素。有研究表明阿替普酶溶栓的風險和溶栓前高血糖等因素存在相關性[28]。既往有糖尿病史的患者，由于長期高血糖代謝異常會導致血管壁營養不良，導致血管壁容易變性或壞死，對血腦屏障進一步產生破壞性；同時，由于血糖的升高會促進血腦屏障內基質含量的增多，進一步加重缺血再灌注損傷，從而增加顱內出血的發生率。所以溶栓前必須快速測量隨機血糖水平，推薦靜脈血糖測試，時間不允許的話可以用手指血糖作為參考。如果發現基線血糖水平＞11.1 mmol/L，必須綜合其他因素考慮是否開展溶栓治療。

NIHSS量表主要用于評估腦卒中患者神經功能缺損的嚴重程度，溶栓前NIHSS 評分與溶栓后出血性轉化的發生率有關。有研究表明當NIHSS 評分≤4 分時，7 d內發生致命的出血性轉化風險為0.9%；相反，當NIHSS評分≥22分時，7 d內發生致命的出血性轉化風險為6.8%[29]。NIHSS 評分＞25 分是4.5 h 內使用阿替普酶靜脈溶栓的相對禁忌癥，而對15分≤NIHSS評分＜25分、梗死時間在4.5 h內的患者，應平衡利弊，慎重選擇溶栓治療。NIHSS評分對溶栓前病情嚴重性評估及溶栓后監測具有重要意義，應該在溶栓前、溶栓過程中及溶栓后進行動態評估，及時觀察患者神經功能缺損的改變情況，指導下一步的診斷和治療。

本研究還總結出，患者如果合并有心房顫動、溶栓前高中性粒細胞百分比、CT或MRI 提示大面積梗死及溶栓前頭顱CT有早期缺血改變，則阿替普酶溶栓后24 h內顱內出血風險高，這與以往研究結果一致[13,16,19,22]。通過回顧文獻[22]，我們發現年齡并不是急性腦梗死患者rt-PA 溶栓后顱內出血的風險因素。該研究結果和部分研究[30]結果不符，其主要原因可能是本研究聚焦于顱內出血，而其他研究聚焦在更常見的癥狀性出血。

3.2 本研究的科學性和局限性

本研究根據循證資源6S模型原則，對國內外各大數據庫及各類指南網站進行系統全面的檢索，從而獲得最佳的循證證據。然后，嚴格按照科學的評價標準、證據分級和推薦標準完成證據的科學評價,整個評價和研究過程嚴謹，所形成的證據相對科學合理，結果可解釋。但是本研究也存在一定的局限性，如高質量原始文獻相對匱乏，故形成的最后的證據總體級別不是太高。后續研究可考慮對新的高質量證據定期進行評審，或者開展基礎研究進一步驗證證據的科學性和有效性。

4 小結

本研究總結了急性腦梗死患者rt-PA 溶栓后顱內出血風險因素的最佳證據，為醫護人員早期識別危險因素，并進一步采取對應措施降低治療和護理風險提供了科學依據。建議在應用證據時綜合考慮我國文化特點、醫療資源配備和患者自身狀況，對高風險的患者采取基于循證的危險因素評估，對有適應癥的患者盡早開展溶栓治療并針對性的做好病情監測、血壓管理、血糖監測、癥狀識別、神經功能缺損評估等，從而改善患者的臨床結局。