我國中醫藥防治帕金森病臨床試驗注冊現狀分析*

徐培麗 戎杰 楊一帆 張鈞華 郭成蓮 張慧 閆詠梅

(1.陜西中醫藥大學,陜西 咸陽 712000;2.陜西中醫藥大學附屬醫院,陜西 咸陽 712046)

帕金森病(parkinson’s disease)是一類常見的神經系統變性性疾病[1],屬于中醫學理論“顫病”的范疇。隨著疾病的發展,帕金森病的癥狀會進行性加重,嚴重降低患者的生存質量,增加社會和醫療負擔[2]。截至目前,我國老年人(60歲以上)罹患帕金森病的機率約為1.37%[3],到不遠后的2030年,我國罹患帕金森病的人群將會在2005年(199萬余人)的基礎之上再翻一番,上升至500萬人,這也將幾乎占據全球帕金森病患病總人數的一半左右[4]。帕金森病臨床以藥物控制為主要治療手段,常規用藥均只能緩解帕金森病的發病癥狀,不能從根源上解決問題,隨著治療時間的推移,藥物毒副作用增多,而臨床療效逐漸減弱,故而尋找新的治療方向尤為重要。中醫藥在防治帕金森病方面具有獨特優勢,尤其在帕金森病早期防治及發病過程中改善帕金森病非運動癥狀方面療效顯著[5],既往不少研究皆已證實中西醫協同治療可以起到良好的防治作用。

然而,就當前中醫藥防治帕金森病研究的現狀來說,其相關研究多處于臨床觀察階段,現有研究缺乏更高質量的循證醫學證據。隨著醫學理論和檢驗技術的不斷發展,中醫藥在防治帕金森病臨床試驗方面缺乏科學的臨床科研方法為指導的缺陷日漸顯露,致使中醫藥防治帕金森病臨床試驗的發展受到了限制和阻礙[6-7],中醫藥防治帕金森病相關臨床試驗的質量急需提高。中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR)的成立為中醫藥防治帕金森病臨床試驗的發展提供了助力,該試驗注冊平臺可以追溯所有過往登記過的相關臨床試驗結果,減少無效的重復研究[8],而ChiCTR平臺的數據檢查也可以盡早發現試驗中潛在的問題,極大地提高相關臨床試驗的質量[9],保證研究過程的透明性及研究結果的科學性與真實性。本研究以ChiCTR數據庫為基礎,就我國中醫藥防治帕金森病臨床試驗注冊狀況進行分析,以探討相關臨床試驗注冊的現狀和發展趨勢,為今后研究提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1數據來源與檢索策略 以ChiCTR數據庫為檢索源,檢索日期限定為建庫到2023年6月10日。采用基本檢索法和人工篩選法相結合的方式,以“帕金森病”為檢索詞,進行檢索。

1.2納入標準與排除標準 納入標準:以中醫、中藥為干預方式防治帕金森病的有關臨床試驗,主要涵蓋中藥飲劑、中成藥、針灸、傳統功法、推拿等等。排除標準:重復注冊的試驗研究,已經撤銷注冊的研究及信息有誤的研究。

1.3數據提取 使用Access建立提取數據庫,由3名研究者完成,先由2名研究員依據納入、排除準則獨立獲取相關臨床試驗注冊信息,如果存在數據分歧則回顧ChiCTR數據庫并與第三方協定檢查,交叉核對。獲取內容涵蓋:①注冊基本信息,如注冊號、研究題目、注冊時間;②試驗設計信息:負責單位、實施單位、設計類型、研究疾病、干預措施、組別、樣本量、隨機防范、盲法、數據采集方式;③研究經費來源;④注冊狀態、倫理審查等。

1.4數據分析 采用Excel對采納的數據材料進行描述分析。數據結果使用頻數和百分比來表示。

2 結果

2.1注冊時間 ChiCTR從建庫起到2023年6月10日期間一共注冊臨床試驗372項,其中包含中醫藥干預防治帕金森病相關的臨床試驗共62項。注冊數量在2020年最多,達到16項(25.8%)。62項研究中有57項試驗(92.0%)明確提交了倫理審查報告并且順利通過了倫理委員會審查。各年份內注冊項目的具體數量詳見圖1。

圖1 ChiCTR注冊中醫藥治療帕金森病臨床試驗時間分布

2.2地域及機構分布 本次納入的62項臨床試驗研究涵蓋了14個省級行政區,41個臨床試驗單位(機構)。其中臨床試驗注冊數量地域分布的前3分位別為上海、北京和廣東,分別占比25.8%、21.0%、14.5%,三者共計占比61.3%,各地域注冊數量詳見圖2。41個臨床試驗單位(機構)中注冊數量≥3項的單位(機構)共4家,其中上海中醫藥大學龍華醫院注冊數量最多,為5項,占比8.0%,各注冊單位(機構)名稱及注冊數量詳見圖3。

圖2 ChiCTR注冊中醫藥治療帕金森病臨床試驗地區分布

圖3 ChiCTR注冊中醫藥治療帕金森病臨床試驗注冊機構分布

2.3經費來源 本次納入的62項臨床試驗中存在經費資助的共56項,占比90.3%。其中地方性財政支持的臨床試驗數量最多,為26項,占比42.0%;其次為單位資助,為17項,占比27.4%;排名第3位的是國家財政支持,為11項,占比17.7%。各臨床試驗經費資助類別分布詳見圖4。

圖4 ChiCTR注冊中醫藥治療帕金森病臨床試驗資助類別

2.4研究類型及設計 本次納入的62項臨床試驗中,有58項為干預性研究(93.5%)。臨床試驗研究大類共5項,以臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)為主,共56項,占比96.6%,其次為病例對照研究、隨機抽樣、整群隨機分組、非隨機對照試驗究,均為1項。本次納入的62項相關臨床試驗以單中心試驗為主,共51項,占比82%。具體臨床試驗研究中心數量及占比詳見表1。

表1 ChiCTR注冊中醫藥治療帕金森病臨床試驗注冊中心數量

2.5隨機方法和盲法 納入的58項干預性研究中,有56項采用隨機法(96.6%),其中計算機隨機29項,其次為隨機數表法和信封隨機法,均為9項;分層隨機法4項,區組隨機法2項;分層區組隨機1項。在納入的62項臨床試驗中,僅23項采用盲法,39項研究顯示為空白/缺失(62.9%)。具體臨床試驗隨機方法及盲法占比詳見表2及圖5。

表2 ChiCTR注冊中醫藥治療帕金森病臨床試驗注冊隨機方法

圖5 ChiCTR注冊中醫藥治療帕金森病臨床試驗盲法

2.6干預措施 納入的58項干預性研究均明確顯示了其相應的干預方案,主要包括15項針刺相關的探索性研究或預實驗(24.1%)、14項經驗方相關臨床試驗、5種傳統功法、8項中西醫結合治療相關研究等,各臨床試驗治療方法及占比詳見表3。

表3 ChiCTR注冊中醫藥治療帕金森病臨床試驗治療方法

3 討論

3.1中醫藥科研工作者對臨床試驗注冊的重要性認識不足 ChiCTR平臺作為中醫藥臨床試驗標準化建設的核心環節,通過透明化臨床試驗注冊的各個環節,將臨床的原始數據及試驗結果共享化以提高臨床研究的透明度,減少不必要的重復性試驗及試驗過程中的人為偏倚,使相關研究結果的科學性和有效性得到保證,顯著提高了臨床研究的質量[10]。截止2023年,本項研究發現在ChiCTR平臺上登記注冊的中醫藥防治帕金森病的相關臨床試驗年注冊數量總體呈上升趨勢,然而盡管如此,中醫藥相關臨床試驗的總體數量仍然相對較少(約為62項),且起步時間較晚,增長速度也相對緩慢,與現代醫學研究水平相比,存在明顯的差距,這與中醫藥科研人員對臨床試驗注冊重要性的認識不充分有關[11]。

3.2中醫藥防治帕金森病臨床試驗注冊地域及機構分布欠均衡 從注冊地域及試驗機構分布來看,中醫藥治療帕金森病的臨床試驗地域分布較為廣泛,包括14個省級行政區域,41個臨床試驗研究機構,主要集中在上海、北京、廣東等經濟發展較快的地區,這與其他慢性病研究報道相同,存在地域上的不均衡性。這表明經濟較為發達地區,如上海、北京、廣東等地區,擁有較高的開放性,對于醫學新興技術、政策的接受度、普及率及試點能力均高于其他地區。此外,臨床試驗與經濟、技術的支持密不可分,這與臨床試驗較復雜的試驗過程、較長的試驗周期,需要更高的經濟、資源及技術保障相關。注冊機構多在北京、上海、廣東等地,主要分布于醫學類高等院校和其附屬醫院,分布機構所在地與注冊地域的分布較為吻合,表明高校等科研院所十分重視臨床試驗注冊,對臨床研究方法的規范性重視程度較強。中醫藥防治帕金森病的經費來源以公費資助(國家、地方財政)為主,占到59.7%。在科學研究中,財政支持起到了關鍵的支撐作用,而試驗數據的共享水平與經費來源相關[12],這也反映出國家與政府對于中醫藥在預防和治療帕金森病方面的臨床試驗給予了高度的關注。

3.3中醫藥防治帕金森病臨床試驗研究設計欠規范 RCT是開展安全、有效的臨床試驗的重要實現形式,被譽為臨床類試驗的金標準[13]。本次研究發現,中醫藥在預防和治療帕金森病的臨床試驗中,大部分研究都是干預性的,其中RCT試驗是主要的研究方法,說明研究者在研究過程中更加重視對可靠的臨床循證醫學證據的獲取,積極的開展了RCT類研究。隨機原則是開展RCT的基本原則,能有效降低試驗結果的偏倚,確保試驗結果的可信度[14],本次納入的56項RCT研究中所采用的隨機方法主要包括計算機隨機、區組隨機、隨機數表法、信封法、分層隨機、分層區組隨機等,說明研究者已經意識到臨床研究隨機化的重要性。盲法的實施是降低主觀因素對試驗干擾,保證試驗結論嚴謹性的重要措施,但是當前研究發現僅有23項采用盲法,提示研究者對盲法重視程度不足,也可能與注冊時資料填寫不規范、不完善有關。納入的62項臨床試驗中,以單中心試驗為主,共51項,占比82%,這可能與多中心臨床試驗需要較高的密切協作能力、更高的基金技術要求及中心審查制度尚未普及有關[15]。整體上看,中醫藥治療帕金森病的臨床試驗研究整體注冊質量有待提高,貼合臨床實踐,符合臨床研究要求的研究數量較少,各相關研究項目的頂層設計有待優化。同時,注冊平臺應加強注冊把關,規范臨床試驗注冊,提高臨床試驗注冊報告的水平與質量。

3.4中醫藥防治帕金森病臨床試驗研究以中藥經方干預為主,多種干預方式并存 從干預方案來看,針刺研究與經驗方探索是主要的研究類型,共有29項,占比50%。其中平顫方5項,蓯蓉舒痙方3項。熟地平顫方是已故上海市名老中醫胡建華教授治療帕金森病的經驗方,具有補腎養肝,息風止顫的功效,多項研究表明,平顫方能夠有效改善PD患者帕金森癥狀,延長開期,縮短關期,減輕聯合用藥引起的副作用[16-18]。蓯蓉舒痙方源于蓯蓉精化裁,具有補腎填髓、健腦益髓、活血化瘀的作用,能夠改善肌張力,自主神經功能,有助于提高患者的日常生活能力和運動能力[19-20]。針灸療法在改善帕金森病震顫癥狀、延緩病情發展、提高患者生存質量等方面的療效已得到臨床證實[21],但是當前針灸治療仍然存在諸如針具選擇繁多、選穴處方等治療方案多元化,缺乏量化標準等不足之處[22],因此,急需量化針灸臨床研究標準及規范化注冊管理,進一步提高所獲取的循證醫學證據的可靠性和科學性。適宜的運動如太極拳、八段錦、五禽戲、易筋經等也可以改善PD患者的癥狀,改善PD患者情緒、認知等方面,緩解心理壓力,提高生活質量[23-27]。

3.5中醫藥防治帕金森病臨床試驗研究的標準化操作規程和質量控制有待加強 做好中醫藥臨床療效的評價問題是進一步促進中醫藥事業國際化發展的核心,客觀的、規范化的、標準化的研究證據為中醫藥療法的有效性和安全性提供科學依據。中醫的臨床辨證施治如中藥劑量、針刺、按摩等涉及人為操作的手法往往因人而異,存在較大的人為差異性,特別是越來越多大樣本、多中心的中醫藥類臨床試驗研究的開展,繁雜的受試人員,眾多的參研單位,漫長的試驗時間,任何環節的參差都會導致整個臨床試驗的結果大相徑庭,因而標準的操作規程及嚴格的質量控制在中醫藥臨床試驗過程中的重要性非同小可。標準操作規程(standard operation procedure,SOP)通過指導和規范所做的各項工作,以獲得真實、有效的研究結果,也能將在試驗過程中發現的問題記錄在冊,為試驗結果的分析提供素材[28-32]。然而在本次研究中發現,大量的相關臨床試驗研究主要集中在研究方案的設計上,卻沒有為臨床試驗實施過程中可能出現的各種細節問題提供全方位的解決方案,從而無法對科學假說進行有力的驗證。

綜上所述,ChiCTR數據庫為中醫藥臨床研究提供了全面的臨床試驗數據,有利于提高中醫藥相關臨床研究的質量和水平。近年來,在ChiCTR平臺注冊的中醫藥相關的防治帕金森病的臨床試驗數量越來越多,但仍存在臨床試驗注冊重視程度不高、地域及機構分布不平衡、標準操作規程和質量控制有待加強、臨床試驗研究過程欠設計、臨床試驗研究報告欠規范等等問題,迫切需要提高中醫藥科研工作者對臨床試驗注冊的重視,積極向欠發達地域、不同級別的研究單位提供政策鼓勵和經費支持,督促標準化的操作規程的制定和執行,規范臨床試驗報告的形式等,以提高中醫藥防治帕金森病相關試驗的研究質量。然而,本次研究僅闡述了當前我國中醫藥防治帕金森病在ChiCTR平臺上的注冊狀況,未能反應未注冊的、動態化的研究情況,尚不能完全反應這一領域的整體水平,因此倡導科研工作者應增強臨床試驗注冊意識,以幫助研究者優化設計研究方案、保障研究結果的真實性、科學性和有效性,為中醫藥防治帕金森病相關臨床試驗的發展提供科學參考。