北京協和醫院內科對胰島素的引介與生產動議

谷曉陽

首都醫科大學醫學人文學院，北京 100069

胰島素于1921年被發現，被視為醫學史上最早一批能夠展示現代醫學神奇力量的藥物[1]。1922年，該藥被成功用于臨床并實現商業化生產，其發現者更是于次年獲得諾貝爾生理學或醫學獎[2]。1923年，胰島素進入中國并被用于臨床，至今恰好100周年[3]。在這100年中，胰島素在糖尿病治療領域起到了不可替代的作用，改變了許多患者的人生。

在胰島素進入中國之前，北京協和醫院首任內科主任麥克林(Franklin C. McLean)等學者曾積極向學界介紹胰島素的特性與臨床試驗的最新信息，并試圖在華生產胰島素，但未見有資料詳述該段歷史[3-4]。值胰島素傳入中國100周年之際，筆者利用館藏檔案、民國醫學雜志、北京協和醫院年報等史料，撰寫短文追溯這段鮮為人知的歷史，希望能夠豐富藥學史、糖尿病史以及北京協和醫學院、北京協和醫院歷史等相關研究。

1 麥克林對胰島素的首次引介

1922年5月，多倫多大學胰島素研究團隊在美國醫師協會研討會上報告了自1921年以來的全部實驗研究成果，并正式宣布從動物胰腺中提取出了胰島素，這意味著長久以來被視為“不治之癥”的糖尿病有了全新治療藥物。這一消息馬上獲得了學術界的熱烈反響和廣泛關注[5]。

然而，當時多倫多大學團隊和參與早期實驗的加拿大醫生們還不能確定胰島素用于治療患者時的注射劑量和藥物反應等問題。因此，他們決定聯合北美一些醫學專家共同開展臨床研究。所有研究者均在各自的醫療機構獨立觀察，但會借助通信、會議研討等形式了解其他人的研究成果并交換意見[6]。胰島素臨床試驗的首批專家包括著名內分泌學家、梅奧診所的懷爾德(Russell M. Wilder)。懷爾德于1922年11月前往加拿大安大略省參加了胰島素發現者、多倫多大學教授麥克勞德(John Macleod)組織的糖尿病臨床專家會議，與其他研究者展開研討[7]。次年1月末，其團隊完成了“胰島素的臨床觀察”(Clinicalobservationsoninsulin)一文。1923年5月，包括懷爾德在內的第一批使用胰島素的專家集中在《代謝研究雜志》(JMetabRes)刊發了成果(圖1)，此為全球首個有關胰島素臨床應用的專家意見匯總[8]。

圖1 懷爾德等在J Metab Res雜志發表的論文[8]Fig. 1 The article written by Wilder and published in J Metab Res

圖2 《博醫會報》刊載的麥克林講稿[9]Fig. 2 McLean’s speech published in Chin Med J

在總結研究的同時，懷爾德把自己和有關專家使用胰島素的經驗轉達給了老朋友、首任北京協和醫院內科主任(當時剛卸任北京協和醫學院校長)麥克林。1923年2月15日，麥克林匯集了其閱讀過的文獻以及掌握的專家意見，在中華博醫會(China Medical Missionary Association)的學術會議上作了題為“糖尿病胰島素療法的現狀”(Thepresentstatusofinsulintherapyindiabetes)的報告。這是已知的首篇向中國醫學界系統介紹胰島素的報告，從7個方面對糖尿病的胰島素療法進行了介紹[9]：(1)胰島素發現的歷史回顧；(2)胰島素的化學性質；(3)胰島素的生理作用；(4)胰島素在糖尿病治療中的作用；(5)胰島素的臨床注意事項(此部分資料來自懷爾德)；(6)胰島素的使用指征；(7)總結?？梢哉f，該報告為身在中國的學者們帶來了第一份有關胰島素的詳細解讀。

2 北京協和醫院內科生產、分配胰島素之動議

對于中國醫生來說，他們在了解胰島素的特點之后，還面臨著一個嚴峻問題——無藥可用。麥克林顯然也關注到了此情況，并在報告的最后一部分談及了由北京協和醫院內科生產、分配胰島素之動議。

早在1921年12月，當多倫多大學研究團隊在美國生理學年會上報告先期研究成果時，參會的禮來公司(Eli Lilly &Co.)研究主管、生化博士克魯斯(George Clowes)就敏銳地察覺到胰島素作為新藥所蘊含的巨大商業價值，會后立即與麥克勞德接洽，表示禮來公司愿與多倫多大學合作，促成胰島素商業生產。但是，麥克勞德團隊并不希望通過胰島素牟取商業利益，因此拒絕了禮來公司的合作要求。1922年，隨著胰島素臨床試驗的逐步開展，胰島素需求量遠遠超出了多倫多大學以及與其合作的康諾特實驗室(Conn-aught Laboratories)的穩定生產能力，多倫多大學的科學家們決定接受禮來公司的合作邀請，同時積極采取措施，盡力規范胰島素的商業生產。為管理胰島素的生產技術傳播、商業生產許可和專利授權等問題，多倫多大學專門成立了胰島素委員會[2]?？紤]到胰島素生產帶來的巨大商業利潤，大部分參與前期臨床試驗的醫學家均贊同由多倫多大學的胰島素委員會來管理專利，以避免不法之徒通過售賣偽劣的胰島素謀財[7]。

與此同時，麥克林等也在密切關注著胰島素的研究發展動向。1922年10月，北京協和醫院致信麥克勞德，聯系運輸胰島素至中國的相關事宜，麥克勞德將信件轉寄給克魯斯，委托禮來藥廠協調此事，并表示：“我認為應該運輸一些胰島素至中國，畢竟我們已經從藥理學和臨床上確定了該藥物明確有效。來自北京的報告能進一步讓我們知道胰島素經過航運后藥效如何?！盵10]可以看出，此時，麥克勞德也不確定胰島素在遠途海運后是否仍能保持藥效。

根據麥克林的說法，禮來藥廠最初拒絕了北京協和醫院的要求：“考慮到目前胰島素只是穩定性不確定的溶液形式，制造商不打算將之運到中國?！边h洋運輸無望，麥克林進一步表達了北京協和醫院想要制備胰島素的意向：“因此，我們希望自己來制備胰島素，最初是供我們醫院使用……最終，除非同時能有穩定的商業制備(胰島素)來源，經過專利所有者的同意后，我們希望能遵從美國采取的分配規范，為在中國分配胰島素作準備?！盵9]1922年12月11日，多倫多大學胰島素委員會決定授權北京協和醫院的麥克林負責在中國制造和分配胰島素[11]。北京協和醫院1923年的年報中亦記錄了這一事件：“麥克林醫生被多倫多胰島素委員會任命為中國胰島素分配的監管者。參照委員會的規則，胰島素只能分配給對這種糖尿病新療法有充分知識的人。內科準備為所有申請使用胰島素、又不夠資格且沒有經驗的醫生提供培訓?！盵12]

在北京協和醫院謀劃生產胰島素之際，在美國卻發生了另一件事，最終改變了胰島素委員會的決策，影響了生產胰島素的進程。1922年末至1923年初，禮來公司完成了重要技術革新，通過調節胰島素溶液酸堿度大幅提高了胰島素的穩定性和產量。1923年3月，克魯斯表示：“禮來藥廠生產的胰島素已足夠供應全球使用”[2]。很可能正是由于該技術革新，禮來公司改變了之前的決議，決定向中國出口胰島素。1923年5月，胰島素委員會明確表示不向中國授予胰島素專利[11]?？梢?，原定的胰島素生產計劃未能成行。7月，北京協和醫院開始在臨床使用海運來的胰島素。在病歷首頁上，書寫病歷的實習醫師、后來成為著名營養學家的侯祥川鄭重記載道：“這是我院第一例用胰島素治療的糖尿病患者！”[3]

胰島素在北京協和醫院的臨床應用，并非僅由禮來公司決定將藥物出口至中國這一個動因促成。早在首次介紹胰島素時，麥克林即鄭重預警：目前對胰島素的化學性質還不夠了解，生產方法未達標準化，仍處于試驗階段。在臨床應用胰島素時，醫生需應對諸多困難，如注射胰島素無法像自體產生胰島素那樣有精確的調節機制，因此需要醫生在碳水化合物攝入和胰島素用量之間掌握微妙平衡；胰島素需多次給藥，醫生需時刻關注患者是否出現低血糖反應等。理想的辦法是頻繁監測血糖，但對于居家治療的患者來說，這根本不可能實現。當時具有可操作性的方法只能是“胰島素在醫院使用，且醫院必須有足夠的實驗設施以及運行良好的膳食部門作為后盾；經過一段時間，待飲食量和胰島素用量基本確定后，患者學會管理自己的飲食時方可帶藥回家并長期復診?！盵9]1923年，北京協和醫院不僅有海運來的胰島素，還恰好具備了上述條件：在飲食方面，醫院早在1921年就成立了營養部(最初名為膳食部)，為糖尿病膳食配置奠定了基礎。1923年，醫院安排了兩名糖尿病門診醫生專門研究、準備患者的食物[13]。隨著營養科配置日益完備，后由其中的“特膳廚房”為糖尿病患者準備膳食[13-14]。而在血糖檢測方面，20 世紀初，生物化學逐漸從生理學中分離出來，成為獨立的領域，血液生化檢測也取得了巨大進步。臨床血液生化領域最突出的成就之一，是北京協和醫學院生物化學系的吳憲與其在美國就讀期間的導師、美國生化學家福林(Otto Folin)聯合發明的經典測血糖法——Folin-Wu法。1920年，吳憲回國工作后，親自推廣應用了這一簡單、快速的測血糖方法[15]。臨床血液生化實驗部門和營養科的建設是胰島素在北京協和醫院臨床應用不可或缺的條件。

3 余論

1923年初，麥克林曾估算在中國生產胰島素將非常昂貴[9]，生產胰島素只是無法進口胰島素時的臨時選擇。一旦質量良好的商業胰島素制劑得以平穩運達且能夠滿足臨床使用需求，生產胰島素的緊迫性即不復存在。胰島素的來源問題解決后，北京協和醫院內科的醫生們開始在臨床實踐中總結胰島素用法，中國人的糖尿病臨床特點和胰島素的藥物特性也被勾勒得日漸清晰[16-17]。1937年，北京協和醫院內科王叔咸發表了中國最早、1949年前唯一一項較大病例數的糖尿病臨床研究——《糖尿?。?47例中國住院患者分析》，是當時我國糖尿病研究的集大成之作[18-19]。北京協和醫院積累的許多糖尿病診療經驗，成為中華人民共和國成立后第一屆“糖尿病座談會”研討的重要基礎[20]，而這些臨床經驗的積累，正是以1923年胰島素的引介與生產動議為契機的。

從北京協和醫院對胰島素的引介以及該藥在醫院投入臨床使用的短暫歷史中，可以看到一所優秀學術機構的發展遠不止追逐前沿熱門這么簡單。緊密關注學界動態，加強學術交流，推進基礎、臨床和輔助科室建設等因素均在我國糖尿病診療事業的發展中不可或缺。

利益沖突：作者聲明不存在利益沖突