高血壓人群年齡及體重指數對癌癥發病共同作用的回顧性隊列研究

郭欣玥 彭佳歡 許慧琳 余勇夫 秦國友△

（1復旦大學公共衛生學院生物統計學教研室 上海 200032； 2上海市閔行區疾病預防控制中心 上海 201100）

癌癥是全球疾病負擔的主要來源之一，2019 年全球由癌癥所致的傷殘調整生命年高達2.5 億［1］。高血壓人群可能是各種癌癥的高危人群，既往研究發現高血壓與多種癌癥發生有關［2-3］。2018 年全國調查顯示我國成年人高血壓患病率高達27.5%［4］，且高血壓患病率呈上升趨勢［5］。因而有必要重點關注該人群中癌癥發生的危險因素，以進行針對性干預。

體重指數（body mass index，BMI）作為反映身體成分的指標，與健康風險直接相關［6］。既往研究發現，BMI 過高或過低都會增加癌癥發生風險［7-10］。年齡也是癌癥發生的重要因素［11］，不同年齡下BMI與癌癥的關系可能有所差異［12］。有必要探究BMI和年齡的聯合效應，為各年齡段人群預防癌癥的最佳BMI 范圍提供信息。

既往研究分析BMI 與年齡對癌癥的作用時，多將年齡作為重要的協變量進行調整，或將人群根據年齡進行分組，一方面損失了年齡信息，另一方面不同的分組方式也不利于結果比較［10，13］。本研究將BMI 與年齡作為連續型變量以平滑函數的形式進行分析，使用廣義加性Cox 比例風險模型建立雙變量響應模型［14］，全面分析BMI 與年齡對癌癥發生的單獨和聯合作用。

資 料 和 方 法

研究對象本研究數據來自上海市閔行區電子健康信息系統，該系統自2007 年開始使用，實行標準化的管理［15］。本研究納入2007—2015 年進入上海市閔行區電子健康信息系統的20～85 歲高血壓患者252 302 名，進一步排除BMI 數據缺失或≥40.0 kg/m2的極端值（n=5 001）、隨訪3 個月內發生癌癥或失訪（n=3 788）、其他協變量缺失（n=3 141）及非上海常住人口（n=27 978），最終納入212 394 名。

研究內容和方法本研究為回顧性隊列研究，隨訪時間從患者首次在系統登記為高血壓開始，截至癌癥發生、死亡、其他原因失訪或2018 年12 月31日?；€信息包括年齡、自我報告的身高和體重以及其他協變量，包括性別、血壓、糖尿病、慢性病家族史（包括高血壓、糖尿病、心血管疾病、卒中）、吸煙、飲酒和體育鍛煉情況。至少每半年進行一次隨訪，以確定是否發生癌癥［15-16］。

相關診斷標準和定義高血壓診斷參照WHO指南［17］，收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同）和/或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg。暴露定義及分類：根據研究對象基線自我報告的身高和體重計算BMI，依照WHO 標準［6］，BMI≤18.5 kg/m2為低體重，18.5～24.9 kg/m2為正常體重，25.0～29.9 kg/m2為超重，BMI≥30.0 kg/m2為肥胖。為比較不同年齡階段的影響，將年齡分為青年階段（20～44 歲）、中年階段（45～59 歲）和老年階段（60～85 歲）。結局測量：根據國際疾病分類第十版確定癌癥病例，編碼C00～D49 計入結局。所有疾病均由專業醫師進行診斷和確認。協變量定義：糖尿病診斷參照《中國糖尿病防治指南》［18］，糖尿病典型癥狀且空腹血糖≥7.0 mmol/L 或2 h 糖耐量試驗血糖≥11.1 mmol/L。吸煙定義為超過1 年每天吸煙≥1 支；規律飲酒定義為超過1 年每周飲酒≥2 次；規律鍛煉定義為每周高強度體育活動≥75 min 或中等強度體育活動≥150 min。

統計學方法使用R 4.2.1 軟件進行數據分析。連續性變量采用進行描述，分類變量采用頻數和百分比進行描述。采用廣義加性Cox 比例風險模型分析BMI、年齡與癌癥發生風險之間的關聯。廣義加性模型可將自變量擬合為平滑函數納入模型，具有極高的靈活性［19］。本研究使用R 語言的mgcv包，可將廣義加性模型與Cox 比例風險模型結合，對自變量的平滑函數進行良好的擬合和估計［20］。

首先，建立BMI 及年齡對癌癥發生作用的單變量響應模型：

其中，h（t，X）是X因素存在時t時刻的風險率函數，h0（t）表示t時刻的基準風險率函數。BMI、年齡、SBP和DBP作為連續型變量以平滑函數形式納入模型，記為s（BMI）、s（age）、s（SBP）、s（DBP）。C表示調整的其余混雜因素，包括性別、糖尿病、慢性病家族史（包括高血壓、糖尿病、心血管疾病、卒中）、吸煙、飲酒和體育鍛煉情況。

采用雙變量響應模型分析BMI 和年齡對癌癥發生的聯合作用：

模型中BMI 和年齡的二元平滑函數記為s（BMI，age），其余同單變量響應模型?；谠撃Ｐ蜆嫿ㄇ鎴D，將BMI 和年齡的作用可視化。進一步排除吸煙者、糖尿病患者以及隨訪時間＜3 年的研究對象后進行敏感性分析，來減少吸煙、基線疾病狀態產生的混雜偏倚以及隨訪時間過短可能產生的反向因果。

結 果

基線特征本研究共納入高血壓患者212 394名，共隨訪1 749 538 人年，隨訪期間22 141 名患者新發癌癥。研究對象中男性99 038 名，女性113 356名，平均年齡（63.26±10.91）歲，平均BMI 為（24.18±3.05）kg/m2。BMI 分類：正常占61.5%、低體重占2.4%、超重占32.3%、肥胖占3.8%。不同BMI 分類的人群基線特征詳見表1。

表1 研究對象基本特征描述Tab 1 Baseline characteristics of the study population［n（%） or ］

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(續表 1)

表1 研究對象基本特征描述Tab 1 Baseline characteristics of the study population［n（%） or ］

BMI： Body mass index； SBP： Systolic blood pressure； DBP： Diastolic blood pressure； CVD： Cardiovascular diseases.

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單變量響應模型圖1 反映了年齡、BMI 對癌癥發生的單獨作用，二者的平滑曲線均有統計學意義（P＜0.001）。年齡與癌癥發生風險基本呈線性趨勢，隨著年齡增大，癌癥發生風險增加。BMI 與癌癥發生風險呈現出非線性的“U”型關聯：BMI 在26 kg/m2左右時癌癥發生風險最低；BMI＜26 kg/m2時，癌癥發生風險均隨BMI 降低而增加；BMI＞26 kg/m2時，癌癥發生風險均隨BMI 升高而增加。

圖1 年齡和BMI 的單變量響應曲線Fig 1 Independent exposure-response curves of age and BMI

不同年齡階段，BMI 與癌癥發生風險呈現出不同的關聯（圖2）。在青年人群中BMI 與癌癥發生風險無明顯關聯（平滑曲線P=0.876）。中年人群、老年人群和整體人群的結果相似，BMI 過低與過高均會增加癌癥發生風險。

圖2 不同年齡階段的BMI 單變量響應曲線Fig 2 Independent exposure-response curves of BMI in the young， middle-aged and old population

雙變量響應模型圖3 為雙變量響應模型的曲面圖結果，建立的二元平滑曲面有統計學意義（P＜0.001）。不同BMI 下，隨著年齡增加，癌癥發生風險增加（圖3A 和3C）；不同年齡下，BMI 與癌癥發生風險的關聯不同（圖3B、3C 和3D）：年齡＜45 歲時，BMI 與癌癥發生風險的關系不明顯；隨著年齡增大，BMI 與癌癥發生風險的“U”型關系愈發明顯，BMI 過低或過高，癌癥發生風險均增加。

進一步排除吸煙者、糖尿病患者以及隨訪時間小于3 年者后進行敏感性分析（圖4），結果與圖3 結果基本一致。隨著年齡增大，BMI 與癌癥發生風險的“U”型關系愈發明顯，在老年階段最為明顯。

討 論

本研究使用來自上海市閔行區電子登記系統的大樣本高血壓人群，采用雙變量響應模型，全面分析了不同年齡和BMI 下癌癥發生風險的變化。研究發現年齡與癌癥發生風險整體呈線性趨勢，而BMI 與癌癥發生風險整體呈“U”型。不同BMI 下，隨著年齡增大，癌癥發生風險均增加。在青年人群中BMI 與癌癥發生風險無明顯關聯，在中老年人群中BMI 與癌癥發生風險呈“U”型關聯。

本研究發現BMI 與癌癥發生風險顯示出“U”型關系，體重過低或過高均會增加癌癥發生風險。既往研究也顯示類似的結果，有研究發現體重過低是喉癌的危險因素［8］，體重過低的男性胃癌及肝癌發生率較高［21］?？赡艿臋C制是低體重人群常存在營養不良以及多種微量營養素缺乏，使其免疫功能受損，導致癌癥風險增高［8，22］。英國及西班牙的大型隊列研究顯示，BMI 增加與腎癌、膽囊癌、結直腸癌等多種癌癥有關，且BMI 與食管癌、肝癌等發生呈“U”型非線性關系［10，23］。超重或肥胖與癌癥的關聯存在多種可能機制，如超重和肥胖人群往往存在高胰島素血癥，而胰島素對許多細胞有生長促進作用，長期高胰島素狀態創造了有利于腫瘤發展的環境［24］。為減少混雜、反向因果等偏倚，本研究進一步排除吸煙者、糖尿病患者以及隨訪時間＜3 年者后進行敏感性分析，得到了與原人群類似的結果。因此有必要對高血壓人群積極地進行干預和指導，使其BMI 控制在合理范圍內，以減少癌癥發生風險。

本研究還發現不同年齡階段，BMI 與癌癥發生風險的關系不同，BMI 與癌癥發生風險的關聯在中老年人群更為明顯。全球子宮癌負擔的研究發現高BMI 的老年女性患子宮癌的風險更高，但也有研究表明非老年人群BMI 與癌癥發生風險的關聯更為明顯［8］，其原因可能是不同年齡階段癌譜存在差異，而不同癌癥與BMI 關聯存在異質性［10］。如2017年上海市15～45 歲人群癌癥發病的主要類型為甲狀腺癌，45～59 歲人群癌譜存在明顯男女差異，男性癌癥發病的主要類型為肺癌及消化系統癌癥，女性為甲狀腺癌、乳腺癌及肺癌；60～85 歲人群癌癥發病的主要類型為肺癌和結直腸癌［25］。未來需要更廣泛深入的研究，以探索不同年齡下，BMI 與不同癌癥之間的關聯。

本研究采用雙變量響應模型，對年齡和BMI 做分段處理，充分利用了數據信息，全面反映了不同年齡和BMI 與癌癥發生的共同作用。本研究也存在一些局限性：首先，未對BMI 信息進行多次隨訪收集，無法分析BMI 變化與癌癥風險的關聯；其次，僅將所有癌癥發生作為結局，未分析BMI 與不同種類癌癥發病風險的關聯；再者，雙變量響應模型重點在與探索變量間的復雜關系和趨勢，無法提供效應的參數估計與推斷；最后，僅納入了上海市閔行區電子健康信息系統中的高血壓患者，研究結論的外部有效性有待進一步驗證。

綜上所述，本研究利用雙變量響應模型探索了BMI 和年齡對癌癥發生風險的聯合效應。結果顯示，對于高血壓人群，特別是中老年人群，應注意將BMI 保持在合理范圍之內，避免過高或過低，從而減少癌癥發生的風險。

作者貢獻聲明郭欣玥 文獻調研，論文撰寫，數據分析。彭佳歡 文獻調研，數據整理和分析，論文修改。許慧琳 研究設計和指導，數據收集和整理，論文修改。余勇夫，秦國友 研究設計和指導，論文修改，資助獲取。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。