鼻咽癌順鉑耐藥機制的研究進展

黃鈞偉 鄧晗薇 楊美麗 賓驥 朱鎮華

〔摘要〕 鼻咽癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一。以順鉑為代表藥物的化學藥物治療和放射治療是目前治療鼻咽癌的主要手段。多發的腫瘤化療藥物耐藥現象為鼻咽癌的治療帶來極大困擾。鼻咽癌順鉑耐藥機制可以概括為6個方向：增加細胞內藥物濃度、減少順鉑的失活物質、增加DNA損傷和抑制損傷修復、促進細胞凋亡、調節腫瘤微環境、抑制胞內自噬。對鼻咽癌細胞在順鉑的耐藥性中的研究進展作簡要綜述，為逆轉鼻咽癌順鉑耐藥以及尋找天然、安全、有效的化學藥物治療增敏劑的研究提供方向。

〔關鍵詞〕 鼻咽癌；順鉑；耐藥機制；凋亡；逆轉耐藥；抗氧化應激；研究進展

〔中圖分類號〕R273? ? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.01.026

Research progress on cisplatin resistance mechanisms in

nasopharyngeal carcinoma

HUANG Junwei， DENG Hanwei， YANG Meili， BIN Ji， ZHU Zhenhua*

The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Nasopharyngeal carcinoma （NPC） is one of the common malignant tumors in clinic. Currently， chemotherapy with cisplatin as the representative drug and radiotherapy are the main treatment options for NPC， but the high chemoresistance could pose significant challenges. The mechanisms of cisplatin resistance in NPC can be summarized into six aspects， namely increasing intracellular drug concentration， reducing cisplatin inactivation， enhancing DNA damage and inhibiting damage repair， promoting apoptosis， regulating tumor microenvironment， and inhibiting intracellular autophagy. Hence， this paper briefly reviews the research progress on cisplatin resistance in NPC cells， aiming to offer research directions for reversing cisplatin resistance in NPC and finding natural， safe， and effective chemotherapeutic sensitizers.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 nasopharyngeal carcinoma; cisplatin; resistance mechanism; apoptosis; reversing drug resistance; anti-oxidative stress; research progress

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma， NPC）是耳鼻咽喉科臨床上最常見的惡性腫瘤之一，由于鼻咽部解剖位置隱蔽，NPC早期癥狀不明顯且缺乏早期篩查手段，超過70%的患者在確診時已處于癌癥晚期[1]。目前，NPC的主要治療手段較多，包括放射治療、化學藥物治療、手術治療、靶向藥物治療以及中藥治療等方法[2]。放射治療是局部早期NPC最主要的治療方式，但對于局部晚期患者而言，其治療效果并不滿意，所以常輔以誘導化學藥物治療、同步化學藥物治療、輔助化學藥物治療等多種方式[3]。順鉑是化學藥物治療的首選藥物[4]。然而，部分NPC患者對鉑類化療藥物產生耐藥性，甚至逐漸發展成為腫瘤的多藥耐藥（multidrug resistant， MDR），這是NPC治療過程中一個嚴峻的問題[5]。MDR是指當長期使用一種化療藥物時候，腫瘤細胞不僅對該藥物產生耐受，甚至對結構、作用機制和靶點不同的多種藥物產生交叉耐藥性[6]。MDR不僅限制了鉑類抗腫瘤藥物的臨床應用和療效，也是阻礙患者生存預期改善的重要因素之一。因此，闡明順鉑的作用機制和NPC細胞的MDR機制，尋找有效逆轉順鉑耐藥性的方法，對于提高臨床療效和改善NPC患者的生存率至關重要。

1 順鉑治療的機制

目前普遍認為，鉑類藥物主要通過直接作用于DNA發揮其抗腫瘤療效。順鉑作用于DNA形成交聯加合物，交聯加合物損傷DNA，從而抑制細胞的轉錄和復制過程[7]。當DNA損傷無法修復時，便會觸發DNA損傷應答（DNA damage response， DDR），最終通過凋亡途徑誘導腫瘤細胞的死亡[8]。

2 NPC順鉑耐藥途徑

2.1? 細胞內藥物積累量的減少

NPC細胞在對順鉑產生獲得性耐藥性時，最顯著的特征是細胞內順鉑的含量顯著減少[9]。ATP結合盒式蛋白（ATP-binding cassette， ABC）能夠通過利用ATP水解的能量，以逆濃度梯度的方式，主動將細胞內的藥物跨膜轉運和外排，從而降低細胞內藥物的濃度[10]。目前，研究者已經證實，ABC是一類跨膜轉運蛋白家族，其家族成員包括P－糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）、多藥耐藥相關蛋白（multidrug resistance associated proteins， MRPs）、乳腺癌耐藥蛋白[11]。此外，肺耐藥蛋白（lung resistance related protein， LRP）、銅轉運蛋白（copper transporter， CTR）在MDR產生過程中發揮了重要作用，具有較強的臨床指導意義[12]。

P-gp是由MDR-1基因編碼的跨膜糖蛋白。P-gp的反應底物范圍廣泛，能針對多種抗腫瘤藥物（如紫杉醇、環磷酰胺、多柔比星及某些分子靶向藥物）進行作用。它利用ATP水解釋放的能量將藥物逆濃度梯度外泵出細胞，降低細胞內藥物濃度，導致MDR的產生[13-14]。P-gp也可將藥物從主要靶點細胞核外排到溶酶體等亞細胞結構內，從而降低靶點部位的藥物濃度，促進MDR的發展[15]。ZHANG等[16]構建的智能藥物輸送系統，旨在有效提高NPC治療效果并逆轉順鉑耐藥性，其機制可能是通過抑制P-gp藥物的外泵功能實現。MRPs的結構和功能與P-gp相似。研究顯示，二甲雙胍可以下調MRPs逆轉CNE-1/R細胞順鉑耐藥[17]。研究發現，MRP2不但在細胞膜表達，同時也在核膜上表達，通過MRP2的RNA干擾技術干預治療，鉑類耐藥癌細胞核膜中的MRP2蛋白表達降低，通過RNA干擾技術沉默MRP2基因表達，提高了NPC的治療效果，這表明MRPs可能在NPC細胞系CNE2的順鉑耐藥性中發揮重要作用[18]。LRP分布在胞質與核膜，可以通過泵出細胞核中的抗腫瘤藥物，降低細胞核中的藥物濃度。研究發現，中晚期NPC患者的病理標本中P-gp、MRP和LRP蛋白陽性表達率在均在50%以上[19]。此外有研究報道，LRP還可以誘導藥物進入囊泡，然后通過胞吐作用降低細胞質中藥物濃度，導致腫瘤細胞MDR[20]。LIU等[21]發現，通過抑制核因子κB（nuclear factor-κB， NF-κB）通路可以使CNE/DDP細胞中P-gp、LRP和mRNA表達下調，從而逆轉部分NPC細胞的MDR。CTR1是細胞膜上的一種透性酶，對于順鉑的內攝取起到促進作用。CTR2與之相反，對順鉑流入細胞起到限制作用?，F有研究證明，順鉑敏感細胞的CTR1表達相較于耐藥細胞明顯增高，而CTR2表達增加可以增強腫瘤細胞順鉑耐受性[22]。此外，ATP7A和ATP7B作為CTR能夠清除CTR1，也參與細胞順鉑的外泵并且促進順鉑耐藥性的產生[23-24]。

2.2? 順鉑失活物質的增多

順鉑與NPC腫瘤細胞質中DNA以外的生物分子結合后，可以保護細胞免受順鉑誘導的氧化應激反應，從而促進順鉑耐藥性的發展。由于細胞質中的水解順鉑易與含硫分子結合，如谷胱甘肽（glutathione， GSH）、金屬硫蛋白（metallothionein， MT）及其他含半胱氨酸的蛋白質，妨礙順鉑進入細胞核與靶點DNA 結合，減弱順鉑毒副作用從而介導耐藥性的產生[25]。目前，研究發現，GSH和谷胱甘肽-S-轉移酶（glutathione S-transferase， GST）表達水平的增高在多種順鉑耐藥性腫瘤模型中發揮一定作用[26-27]。谷胱甘肽S-轉移酶-π（glutathione S-transferase-π， GST-π）是一種Ⅱ相代謝酶，是重要的促進細胞解毒因子，能夠催化GSH和底物結合，從而避免細胞在氧化應激反應中受到損傷。但是，目前關于NPC患者GST的表達水平的研究存在一定爭議。CHEN等[28]檢測原發性、復發性以及轉移性NPC患者的病理切片，發現GST-π表達率分別為58%、69.8%、65%，由此判斷，GST-π在NPC細胞中的獲得性耐藥扮演著重要角色。然而在HSU等[29]報道中，GST在NPC組織中的表達率僅為30%，與之前的結論相矛盾。

2.3? DNA損傷修復機制

順鉑通過和DNA鏈內交合形成順鉑加合物，加合物可以識別細胞的多種修復途徑，當DNA損傷無法修復時，便會激活細胞的凋亡通路引起細胞死亡，這種扭曲可以被多種修復途徑識別[30]。目前，主要耐藥相關的DNA損傷修復途徑包括：核苷酸切除修復（nucleotide excision repair， NER）、鏈間交聯物的修復、錯配修復（mismatch repair， MMR）、跨損傷復制（yranslesion synthesis， TLS）、DNA的同源重組修復（homologous recombination repair， HRR）等。NER是去除順鉑加合物最重要的途徑。NER通過識別DNA損傷、切割、縫合并修復受損的DNA[31]。整個NER途徑有數種相關蛋白質與鉑類耐藥緊密相關，并且對于鉑類藥物具有廣泛的特異性。其中，核苷酸切除修復交叉互補組1（excision repair cross-complementation group 1， ERCC1）在NER修復途徑中作用最為關鍵。ERCC1能夠從5′端切除順鉑造成的DNA損傷，其過度表達可使停滯在G2/M期的損傷DNA迅速修復，進而導致其對順鉑耐藥[32]?，F有研究表明，ERCC1在NPC患者對鉑類藥物的敏感性預測中具有潛在價值，作為一個獨立的預后和預測因子，它與化學藥物治療的療效呈負相關性[33]。此外，MMR途徑中的MutL同源蛋白和MutS同源蛋白6的缺陷可能會導致TLS功能增強，而TLS不依賴 MMR相關蛋白[34]。HRR途徑可以在細胞周期的S期修復順鉑加合物引起的DNA雙鏈斷裂[35]。研究發現，通過下調HRR相關蛋白的表達水平，可以顯著增強NPC細胞對放射治療和化學藥物治療的敏感性[36-37]。

2.4? 細胞凋亡的抑制

鉑類藥物的主要作用機制是誘導腫瘤細胞凋亡。因此，當腫瘤細胞凋亡相關信號通路受到抑制或失常時，順鉑對細胞毒性作用會減弱，從而腫瘤細胞產生耐藥性。參與鉑類藥物的相關細胞凋亡通路和蛋白數量繁多，主要包括p53基因（p53 gene， p53）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinasep38， p38 MAPK）、caspase和B細胞淋巴瘤-2家族蛋白（B-cell lymphoma 2 family， Bcl-2）。p53在DNA損傷修復的信號通路中扮演著非常重要的角色，涉及DNA修復、細胞周期停滯和細胞凋亡，當p53蛋白表達抑制或者缺失時可能誘導腫瘤細胞的鉑類藥物耐藥性[38]。YEE-LIN等[39]發現，Nutlin-3通過激活P53通路能有效增強輻射和抗癌藥物療效的同時，還能保護正常細胞，尤其是與低劑量順鉑聯用時，在NPC治療中表現出協同效應。WANG等[40]證明，雷公藤甲素可以降低NPC細胞內凋亡蛋白Bcl-2和骨髓細胞白血病1蛋白表達，并激活線粒體凋亡通路中的半胱天冬酶，增加順鉑耐藥的HNE1鼻咽癌細胞對順鉑敏感性。CAO等[41]發現，低劑量嗎啡（1 μg/mL）能夠降低caspase-3活性并且增加Bcl-2/Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2-associated X protein， Bax）比率，從而降低NPC細胞對順鉑的敏感性，而高劑量嗎啡（1 000 μg/mL）作用截然相反。此外，激活 MAPK通路、磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸或蘇氨酸激酶（phosphoinositide 3-Kinase/Protein Kinase B， PI3KI/Akt）通路能顯著增強腫瘤細胞對順鉑的敏感性。雷公藤紅素能通過激活p38 MAPK信號通路，提高細胞外信號調節激酶1/2表達水平誘導順鉑耐藥NPC細胞凋亡[42]。

2.5? 順鉑耐藥和腫瘤微環境

腫瘤微環境（tumor microenvironment， TME）是指腫瘤局部生長的環境特征，包括信號分子、血管、免疫細胞、成纖維細胞等。外泌體miRNA和lncRNA不僅可以調節腫瘤細胞的增殖、遷移與侵襲，還能促進腫瘤細胞耐藥性的發展[43]。范一博等[44]發現在局部晚期鼻咽癌患者中，化療敏感組的血清外泌體miR-205表達量低于化療耐藥組，暗示miR-205與化療藥物敏感性相關，并可能成為預測誘導化療近期療效的一個指標。另外，EB病毒感染的NPC細胞產生的外泌體中含有的潛伏膜蛋白1和miRNA可觸發PI3K/Akt通路，促進NPC的獲得性耐藥[45]。上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）與腫瘤細胞耐藥密切相關，腫瘤細胞可以通過EMT獲得對細胞凋亡的抗性，進而導致放化療耐性。抑制Hippo通路上的轉錄共激活因子帶鋅指蛋白的表達不僅能夠抑制NPC細胞的EMT，還能提高NPC細胞的順鉑敏感性[46]。SHAO等[47]發現，miR-139-5p可以通過逆轉EMT來抑制NPC細胞的遷移、侵襲和順鉑耐藥性，是種功能異常的活化成纖維細胞群，也是腫瘤基質構成的主要成分。另外，癌癥相關成纖維細胞生長導致纖維增生影響抗癌藥物的有效遞送，可能也是導致順鉑耐藥的原因之一[48]。

2.6? 順鉑耐藥和細胞自噬

自噬是一種由溶酶體介導的高度保守的過程，在這個過程中，細胞質成分螯合和降解，自噬對于細胞的生存、分化、發育和穩態至關重要。一般情況下細胞自噬在正常組織中的功能水平較低，并通過調節細胞器和蛋白質周轉來促進細胞穩態。然而，在營養缺乏或使用凋亡激活劑等細胞應激環境中自噬會上調。越來越多研究表明，細胞自噬的增強能幫助腫瘤細胞抵抗化療藥物引起的凋亡，使其獲得耐藥性。如：YIN等[49]報道，自噬的抑制氯喹可以降低P-gp和MRP1的表達水平，有效增強了NPC細胞的鉑類藥物敏感性，增強鉑類藥物的抗腫瘤作用。ZHANG等[50]研究發現，NPC耐藥細胞中的三部分結構域蛋白11（tripartite motif-containing 11， TRIM11）能促進Daple蛋白的自噬降解，激活了β-catenin/MRP9信號通路，從而增強其順鉑耐藥性。此外，TRIM11還通過p62的選擇性自噬機制，進一步強化了對Daple的降解，進而提升NPC細胞的順鉑耐藥性。

3 中藥對NPC細胞耐藥性的逆轉作用

近年來，由于高昂的實驗成本和藥物副作用較大等原因，大多數藥物還停留在實驗階段，只有部分藥物開展臨床實踐。因此，缺乏針對NPC順鉑耐藥機制靶向藥物。近年來的臨床實踐和實驗中發現，中藥不僅可以提高患者的化療效果，同時可以有效改善患者化學藥物治療的耐藥性，減輕化學藥物治療中的毒副反應[51]。此外，中藥來源廣泛，且具有作用機制和靶點豐富、結構多樣和毒性相對較低等特點，使得中藥逆轉腫瘤細胞的順鉑耐藥性成為一個熱點研究方向[51]。然而，目前關于NPC細胞順鉑耐藥性的研究多是集中在單一中藥成分上，缺乏開展圍繞中藥單味藥和復方的系統性研究。

3.1? 中藥化合物單體的逆轉作用

中藥單體在抗腫瘤和逆轉腫瘤耐藥方面具有多靶點協同作用的優勢。研究顯示，小檗堿聯合芒柄花黃素能夠通過干預轉化生長因子β1，從而調節EMT相關蛋白達到抑制NPC細胞的增殖和遷移的效果[52]。雷公藤甲素可以通過抑制P-gp的蛋白表達水平，提高NPC細胞對順鉑敏感性[53]。異長春花堿可顯著增強順鉑的NPC細胞（CNE2/DPP）對順鉑的敏感性，同時減少MRP1和MDR1的表達[54]。槲皮素不僅可以有效抑制NPC細胞增殖和EMT，還能增加NPC/DDP細胞對順鉑的敏感性[55]。川芎嗪能夠顯著下調Bcl-2mRNA表達，提高DDP對CNE2/DDP細胞的促凋亡效果，降低DPP的耐藥性[56]。此外，在癌癥治療中采用的組合療法優勢在于它能以不同的方式靶向多條途徑，這與中醫藥治療的君臣佐使的指導理論不謀而合。研究發現，中藥單體聯合抗癌治療模型中使用較低劑量的順鉑增敏效果遠高于高劑量單藥[57]。厚樸酚和姜黃素二者協同可以通過調節P-gp蛋白從而有效提高DDP對A549/DDP細胞的敏感性，誘導腫瘤細胞凋亡[58]。

3.2? 單味與復方中藥對NPC的影響

文獻報道，中藥砒霜可以通過增加topoI的表達和減少P-gp的高表達，促進耐藥細胞凋亡，從而逆轉MDR[59]。通竅止咳液通過激活CNE2細胞內的p38信號通路，顯著提高了CNE2細胞對順鉑的細胞毒性效應[60]。有研究發現，益氣解毒方聯合順鉑可以通過調節免疫耐受，從而有效改善NPC中晚期患者的臨床療效[61]。復方苦參注射液聯合NPC同步放化療具有抗腫瘤、減毒增效、增強免疫、降低復發率的作用[62-63]。

4 討論

NPC中MDR的產生是一個多環節、多基因、多靶點共同參與的過程，囊括了膜轉運體、細胞藥物靶點改變、細胞凋亡通路、細胞自噬調節、DNA損傷和修復、EMT、氧化應激因素等多種因素。目前，關于逆轉腫瘤抗藥物耐藥性方面的實驗研究依然存在許多不足。其一，實驗類型集中在體外細胞實驗，動物及臨床試驗較少；其二，大多數實驗研究只圍繞單個蛋白及相關通路，對于蛋白分子上下流串關系、蛋白分子之間的交叉聯系尚不明確。此外，逆轉藥物的潛在毒副作用也限制其發展。雖然，中藥在治療NPC等多種腫瘤以及逆轉腫瘤細胞DDP耐藥方面具有多靶點、低毒副作用的優勢。但是，中藥單體也存在許多亟待解決的問題，例如確定中藥單體與鉑類藥物聯用時的有效劑量、評估潛在的不良反應，以及不同單體化合物之間的相互作用，這些都需要通過實驗進一步精準評估。目前，圍繞中藥逆轉順鉑耐藥性的研究，大多是關于中藥單體，對于單味中藥和中藥復方的研究較少，這可能是中藥成分復雜性和多靶點特征導致的。未來隨著對逆轉順鉑耐藥相關研究的深入，會使順鉑在NPC的臨床治療中發揮更重要的作用。

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