瑞馬唑侖用于老年食管早癌患者行食管內鏡黏膜下剝離術的價值及對術后認知功能的影響

張沛 楊木強 趙蕾 李利霞

食管癌是我國發病率較高的惡性腫瘤，常見于中老年群體。隨著社會發展及食管鏡、胃鏡檢查的普及，食管早癌的檢出率越來越高，臨床多使用食管內鏡黏膜下剝離（Endoscopic submucosal dissection，ESD）術治療食管早癌，其作為新型的內鏡微創技術，相對于傳統手術方式優勢明顯，具有并發癥少、侵襲性小與恢復快等優點[1，2]。研究顯示[3]，不同麻醉藥物對老年患者行食管ESD 術的預后影響有一定差異。瑞芬太尼多用于全麻手術誘導與維持鎮痛，其起效迅速、蓄積少、鎮痛效果好；丙泊酚作為臨床常見的麻醉藥物，其起效迅速、可控性較強、術后蘇醒快。但是這兩種藥物都會引起心動過緩、呼吸暫停等并發癥[4，5]。而瑞馬唑侖多用于全麻手術，其屬于新型苯二氮?類藥物，具有恢復用時短、起效迅速、無嚴重不良反應、體內蓄積少等優點，并且還具備丙泊酚的有效性與咪達唑侖的安全性[6，7]。但瑞馬唑侖對老年食管早癌患者術后認知功能的影響仍然需要進一步探究?；诖?，本研究選擇120 例老年食管早癌患者為研究對象，對瑞馬唑侖的麻醉效果及對術后認知功能的影響進行探討。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2021 年5 月～2023 年5 月我院就診的120 例老年食管早癌患者為研究對象，均行食管ESD 手術，按信封隨機法分成兩組，各60 例。其中對照組女22 例，男38 例，年齡60～82 歲；試驗組女23 例，男37 例，年齡61～73 歲。兩組性別、年齡、腫瘤部位和侵入深度等基線特征對比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。納入標準：①均經組織病理學和食管鏡診斷確診；②預計生存時間超過3個月；③黏膜內癌者；④有明確可檢測的腫瘤病灶。排除標準：①病灶局部合并靜脈曲張；②對所用藥物過敏；③合并其他原發腫瘤；④術前明確伴黏膜下浸潤。本研究經我院倫理委員會審核并批準。

表1 兩組基線特征比較

1.2 治療方法入室后，取平臥位，開放上肢靜脈通路，并對患者血壓、心電圖、心率、脈搏氧飽和度與呼吸頻率等進行監測，面罩給氧，氧流量8L/min，對照組靜注丙泊酚（國藥準字H20030115，規格20mL:0.2g，四川國瑞藥業有限責任公司）進行麻醉誘導，劑量為1.5～2.0mg/kg，試驗組靜注瑞馬唑侖[國藥準字H20200006，規 格25mg（按C21H19BrN4O2計），宜昌人福藥業有限責任公司]劑量為0.3mg/kg，待患者意識消失后兩組均給予靜注小劑量舒芬太尼（國藥準字H20054171，規格1mL：50μg，宜昌人福藥業有限責任公司），劑量為0.2～0.3μg/kg；苯磺順阿曲庫銨注射液[國藥準字H20183042，規格5mL：10mg（按C53H72N2O12計），江蘇恒瑞醫藥股份有限公司]劑量為0.15mg/kg，行氣管插管后，對照組靜脈泵入丙泊酚（把控輸注濃度：2～3μg/mL）、瑞芬太尼（把控輸注濃度：2～4ng/mL）[國藥準字H20030197，規格1mg（以瑞芬太尼C20H28N2O5計），宜昌人福藥業有限責任公司]，試驗組靜脈泵入瑞馬唑侖（0.3～0.5mg·kg-1·min-1）、瑞芬太尼（把控輸注濃度：2～4ng/mL）維持麻醉?；颊吒臑樽髠扰P位，行食管ESD 術，術中對患者生命體征進行嚴密觀察，如果心率小于55 次/min，則注射0.5mg 阿托品（國藥準字H20237033，規格1mL：0.5mg，杭州民生藥業股份有限公司）；如果收縮壓低于80mmHg 或下降超過正常血壓的20%，則注射麻黃堿（國藥準字H21023893，朝陽龍城制藥有限公司）6mg，在手術結束后，停止丙泊酚、瑞馬唑侖及瑞芬太尼泵注。

1.3 觀察指標①基線特征：記錄兩組性別、年齡、腫瘤部位和侵入深度等資料。②血流動力學：記錄兩組患者麻醉誘導前（T0）、麻醉誘導后（T1）、手術開始5min（T2）、術畢蘇醒后5min（T3）時平均動脈壓、心率和脈搏氧飽和度（SpO2）。③認知功能：應用精神狀態評價量表（MMSE）[8]評估兩組患者認知功能情況，分數0～30 分，得分愈高代表其認知功能愈好，其中＜27 分判定為認知功能障礙。④意識狀態：應用意識狀態量表（OAAS）[9]評估兩組患者意識狀態，分數0～5 分，得分越高代表其越清醒。⑤麻醉蘇醒質量：記錄兩組患者拔管、呼吸恢復、定向力恢復和睜眼用時等。⑥不良反應：記錄兩組患者心動過緩、低氧血癥、體動反應和呼吸抑制等不良反應發生率。

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0 軟件進行數據分析，計量資料以表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，組內比較用配對t檢驗、F檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血流動力學比較對照組T1、T2 與T3時平均動脈壓、心率與SpO2指標均低于T0 時（P＜0.05）；試驗組T0、T1、T2 與T3 時平均動脈壓、心率與SpO2指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；T0 時，兩組平均動脈壓、心率與SpO2指標對比，差異無統計學意義（P＞0.05）；T1、T2 與T3 時，對照組平均動脈壓、心率與SpO2指標低于試驗組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2～4。

表2 兩組平均動脈壓比較（，mmHg）

表2 兩組平均動脈壓比較（，mmHg）

注：與T0 比較，*P＜0.05

表3 兩組心率比較（，次/min）

表3 兩組心率比較（，次/min）

注：與T0 比較，*P＜0.05

表4 兩組SpO2 比較（，%）

表4 兩組SpO2 比較（，%）

注：與T0 比較，*P＜0.05

2.2 兩組認知功能比較兩組術后2h、12h MMSE 得分低于術前，且試驗組術后2h、12h MMSE 得分高于對照組（P＜0.05）；兩組術后48h MMSE 得分與術前對比，差異無統計學意義，且兩組術后48h MMSE得分對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組MMSE 評分比較（，分）

表5 兩組MMSE 評分比較（，分）

注：與術前比較，#P＜0.05

2.3 兩組意識狀態比較兩組術后6h、12h OAAS 得分高于術后2h，且試驗組術后6h、12h OAAS 得分高于對照組（P＜0.05）；兩組術后48h OAAS 得分與術后2h 對比，差異無統計學意義，且兩組術后48h OAAS 得分對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組OAAS 評分比較（，分）

表6 兩組OAAS 評分比較（，分）

注：與術后2h 比較，￥P＜0.05

2.4 兩組麻醉蘇醒質量比較試驗組拔管、呼吸恢復、定向力恢復和睜眼用時均短于對照組（P＜0.05）。見表7。

表7 兩組麻醉蘇醒質量比較（，min）

表7 兩組麻醉蘇醒質量比較（，min）

2.5 兩組不良反應比較試驗組心動過緩、低氧血癥、體動反應和呼吸抑制等不良反應發生率低于對照組（χ2=4.615，P=0.032）。見表8。

表8 兩組不良反應比較[n（%）]

3 討論

食管ESD 術是當前治療食管早癌的重要手段，與以往傳統手術方式相比有顯著優勢，該術式創傷小，患者耐受性較好，并且可以對同一患者進行多次ESD 治療，特別是對于食管多部位原發腫瘤具有獨特優勢。然而，由于ESD 是一種對患者要求很高的內鏡微創手術，如果操作不當，很容易引起穿孔、出血和術后認知功能障礙等并發癥。其中老年ESD 手術患者早期易出現術后認知功能障礙，極大地提高了患者死亡率。

本研究結果顯示，T1、T2 與T3 時，對照組平均動脈壓、心率與SpO2指標低于試驗組，試驗組拔管、呼吸恢復、定向力恢復和睜眼用時短于對照組，提示在老年患者行食管ESD 手術中，應用瑞芬太尼與瑞馬唑侖麻醉，有助于維持其血流動力學穩定，提高麻醉蘇醒質量。竇豆等[10]納入27 例手術患者進行研究，其中試驗組（15 例）實施瑞馬唑侖自控鎮靜，對照組（12 例）實施全憑靜脈麻醉，結果表明，與T0 對比，對照組T1～T6 的SpO2均上升，T7的SpO2下降，T1、T2、T4 的MAP 均下降，與對照組同時間點對比，試驗組T1～T3 的MAP 上升，T7 的SpO2均上升，與本研究結果相似。學者研究[10]表明，試驗組T2～T7 的RR 均下降，T2～T6 的PETCO2均上升，而對照組T1～T6 的BIS 和RR 均下降，T3～T5、T7 的PETCO2均下降，T7 的PETCO2上升，與對照組同時間點對比，試驗組T1～T7 的BIS 均上升，T3～T6 的RR、PETCO2均上升，與本研究結果不同。分析原因可知，平均動脈壓是血液在動脈內的平均壓力，是全身組織灌注的重要指標；SpO2是血氧飽和度的非侵入性監測指標，反映了血液中氧氣的含量；心率也是評估麻醉效果的重要指標之一。丙泊酚作為短效型鎮靜劑，主要用于麻醉誘導及維持，具有蘇醒快與起效快等優勢，但其單一使用麻醉誘導效果較差，常與阿片類鎮痛藥，如瑞芬太尼合用[11～13]。然而，大量研究表明[14]，丙泊酚對術后認知功能障礙改善效果不佳，同時易引起機體循環與呼吸功能障礙，導致低氧血癥、心動過緩等并發癥[15]。瑞馬唑侖作為一種超短效型鎮靜劑，其屬于新型苯二氮?類藥物，可通過激活含y 亞基的GABA 受體而發揮作用，具有蘇醒快、鎮靜起效快等優點，且對人體呼吸、循環系統與認知功能影響較小[16，17]。由于瑞馬唑侖能夠被非特異性酯酶迅速水解，產生唑侖丙酸，但其對GABA 受體的親和力較差，基本無藥理活性，因此，使用瑞馬唑侖進行麻醉誘導，可縮短患者的蘇醒時間，改善麻醉蘇醒質量[18]，并且相對于丙泊酚來說，瑞馬唑侖能夠直接作用于機體GABA受體，從而抑制神經元，發揮麻醉誘導效果，更好地維持血流動力學穩定，保護呼吸功能。同時，該藥物僅利用組織酯酶，就可以代謝為安全的水解物，因而其起效快，患者呼吸恢復、定向力恢復快。

本研究發現，兩組術后2h、12h MMSE 得分低于術前，且試驗組術后2h、12h MMSE 得分高于對照組；兩組術后6h、12h OAAS 得分高于術后2h，且試驗組術后6h、12h OAAS 得分高于對照組；試驗組心動過緩、低氧血癥、體動反應和呼吸抑制等不良反應發生率（6.67%）低于對照組（20.00%），提示在老年患者行食管ESD 術中，應用瑞芬太尼與瑞馬唑侖麻醉，有助于改善術后認知功能障礙，提高麻醉蘇醒質量，減少不良反應。吳宣等[19]納入80 例老年手術患者進行研究，對照組（40 例）注射等量生理鹽水，觀察組（40 例）使用瑞馬唑侖麻醉誘導，結果表明，兩組術后認知功能障礙總發生率對比無差異，與本研究結果不同。分析原因可知，MMSE 量表是一種常用的認知功能檢查工具，用于評估老年人及其他可能患有認知功能障礙的人群的認知功能水平。瑞馬唑侖對α1 亞型GABA 受體的選擇性較高，而該亞型GABA 受體在抗驚厥與鎮靜等方面有一定優勢，可使其迅速發揮神經抑制的作用[20，21]。同時該藥物主要通過肝臟代謝，蓄積時間較短，不會產生顯著的心腦血管抑制效果，有利于改善術后認知功能障礙，降低不良反應發生風險。

綜上，在老年患者行食管ESD 術中，應用瑞芬太尼與瑞馬唑侖麻醉，有助于維持其血流動力學穩定，改善術后認知功能障礙，提高麻醉蘇醒質量，減少不良反應，可推廣應用。但本研究仍存在不足之處，如研究用時較短，不能對瑞馬唑侖的麻醉效果進行準確評價，故需要在今后的研究中通過更加全面和準確的數據對瑞馬唑侖用于老年患者行食管ESD 術的價值及對術后認知功能的影響進行進一步探討。