孕晚期血清血小板反應蛋白-1、D-二聚體及金屬蛋白酶組織抑制物-1水平對瘢痕子宮再次妊娠患者產后出血的預測價值

李相杰，任艷芳，王玉紅，張全華，管文莉

(新鄉醫學院第一附屬醫院產科,河南 衛輝 453100)

瘢痕子宮是指經歷過剖宮產、子宮肌瘤切除術等手術創傷后在子宮內部存有瘢痕組織的子宮[1]。近年來,國內的剖宮產率已高達65.0%,瘢痕子宮再次妊娠的孕婦也越來越多[2]。瘢痕子宮易導致患者發生產后出血(postpartum hemorrhage,PPH)[3],影響3.0%～10.0%產婦的分娩結局,致死人數約占全球孕產婦死亡總數的20.0%[4],因此,對瘢痕子宮再次妊娠孕婦進行PPH預測十分必要[5]。血小板反應蛋白-1(thrombospondin-1,THBS-1)可抑制新血管產生與子宮內膜修復,其表達水平與孕婦發生PPH存在一定相關性[6]。D-二聚體(D-dimer,D-D)水平對孕婦PPH具有一定的預測效能[7]。金屬蛋白酶組織抑制物-1(metalloproteinase-1,TIMP-1)是一種可有效抑制細胞外基質降解的酶,當其與基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的平衡被打破時,會誘發子宮內膜損傷[8]。THBS-1、D-D、TIMP-1與瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的相關性研究鮮有報道。因此,本研究檢測瘢痕子宮再次妊娠孕婦孕晚期血清THBS-1、D-D、TIMP-1水平,分析三者與PPH的關系,探討三者對PPH的預測效能,以期為瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的預測與防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月至2022年8月新鄉醫學院第一附屬醫院收治的108例瘢痕子宮再次妊娠孕婦為研究對象。病例納入標準:(1)經產婦,且均符合瘢痕子宮診斷標準[9];(2)單胎妊娠,自然受孕,胎位正常;(3)僅有1次子宮下段剖宮產史,且上次剖宮產未發生大出血、切口愈合不良、感染等并發癥;(4)年齡>18歲;(5)本次妊娠與上次剖宮產時間間隔超過2 a;(6)無其他下腹受傷及手術史;(7)患者及家屬對本研究知情同意。排除標準:(1)合并凝血功能障礙者;(2)合并嚴重內分泌疾病、感染性疾病、生殖系統腫瘤者;(3)合并其他惡性腫瘤、免疫系統、循環系統、呼吸系統疾病者;(4)合并心、肝、腎等重要臟器嚴重功能障礙者。順產產婦生產后24 h內出血量≥500 mL視為PPH,剖宮產產婦生產后24 h內出血量≥1 000 mL的視為PPH[10]。依據是否發生PPH將孕婦分為PPH組(n=21)和非PPH組(n=87)。PPH組年齡24～34(29.37±2.76)歲,體質量指數(body mass index,BMI)17.00～27.43(22.18±2.99)kg·m-2,孕周35～42(38.51±2.18)周;非PPH組年齡21～34(29.22±2.71)歲,BMI16.37～30.58(22.32±3.03)kg·m-2,孕周34～43(38.58±2.09)周。2組孕婦的年齡、BMI、孕周比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

收集2組孕婦年齡、BMI、孕周、是否為剖宮產、貧血情況、是否合并妊娠期高血壓、是否合并妊娠期糖尿病、人工流產次數、生育次數、是否胎盤前置、胎盤粘連、胎盤早剝、胎盤植入、子宮切口撕裂、宮縮乏力、瘢痕厚度、分娩時宮底高度、新生兒是否為巨大兒等臨床資料。

1.2.2 2組孕婦血清中THBS-1、D-D、TIMP-1水平檢測

采集2組孕婦入院當天肘靜脈血5 mL,3 000 r·min-1離心15 min后取上層血清,應用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測孕婦血清中THBS-1、D-D、TIMP-1表達水平,ELISA試劑盒購自上海機純實業有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 2組孕婦臨床資料比較

PPH組人工流產次數≥2次、胎盤早剝、子宮切口撕裂、宮縮乏力、瘢痕厚度<0.3 cm占比及血清THBS-1、D-D水平高于非PPH組,血清TIMP-1水平低于非PPH組,差異有統計學意義(P<0.05);2組孕婦的剖宮產、中/重度貧血、合并妊娠期高血壓、糖尿病、生育次數≥2次、胎盤前置、胎盤粘連、胎盤植入、分娩時宮底高度≥34.5 cm、新生兒為巨大兒占比比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表1。

表1 2組孕婦臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of pregnant women between the two groups

2.2 瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH危險因素多因素logistic分析

將表1中差異有統計學意義的項目作為自變量(賦值:人工流產次數≥2次:是=1,否=0;胎盤早剝:是=1,否=0;子宮切口撕裂:是=1,否=0;宮縮乏力:是=1,否=0;瘢痕厚度<0.3 cm:是=1,否=0;THBS-1水平:實測值;D-D水平:實測值;TIMP-1水平:實測值),以瘢痕子宮再次妊娠孕婦是否發生PPH為因變量(是=1,否=0)進行多因素logistic回歸分析,結果表明,宮縮乏力、高水平血清D-D和THBS-1是瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPH發生的獨立危險因素(P<0.05),低水平血清TIMP-1是保護因素(P<0.05)。結果見表2。

表2 瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的危險因素多因素logistic回歸分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors for PPH in re-pregnant women with scarred uterus

2.3 血清THBS-1、D-D、TIMP-1水平對瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的預測價值

血清THBS-1、D-D、TIMP-1單獨及三者聯合預測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的曲線下面積(area under cure,AUC)分別為0.775、0.818、0.733、0.923,敏感度分別為66.67%、61.90%、57.14%、95.24%,特異度分別為88.51%、89.66%、90.80%、85.06%。三者聯合預測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的AUC大于THBS-1、D-D、TIMP-1單獨預測,差異有統計學意義(P<0.05);單獨THBS-1、D-D、TIMP-1預測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的AUC兩兩比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見圖1和表3。

圖1 血清THBS-1、D-D、TIMP-1水平預測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的ROC曲線Fig.1 ROC curves of serum THBS-1,D-D,TIMP-1 levels in predicting PPH in re-pregnant women with scar uterus

表3 血清THBS-1、D-D、TIMP-1對瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的預測效能Tab.3 Predictive efficiency of serum THBS-1,D-D,and TIMP-1 levels for PPH in re-pregnant women with scarred uterus

3 討論

PPH是一種主要由凝血功能異常、子宮收縮乏力、胎盤因素以及軟產道損傷等因素導致的產科疾病,其發病快、進展迅速、病因多、機制復雜,嚴重時可導致失血性休克等并發癥,危及患者生命[11]。瘢痕子宮由于子宮下段肌肉收縮乏力,在再次妊娠時會增大PPH發生的風險[12],增加孕產婦不良妊娠結局發生概率;因此,探索可預測瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPH發生的血清指標并及早實施針對性治療對于改善孕婦預后具有重要意義。

THBS-1是由15號染色體q15區基因編碼合成、相對分子質量為45 000的多功能多肽,具有調控血管生成、激活血小板、修復組織損傷等作用[13]。ABURIMA等[14]研究表明,凝血功能啟動會激活血小板α顆粒,使其釋放儲存的THBS-1,導致血清THBS-1水平升高。張亞崴等[15]研究報道,復發性流產患者血清THBS-1呈高表達,高表達的THBS-1可競爭性結合血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體,通過降低VEGF的活性來抑制新血管產生。本研究結果顯示,PPH組孕婦孕晚期血清THBS-1水平顯著高于非PPH組。推測THBS-1水平升高可抑制子宮內膜血管新生與子宮內膜修復,導致子宮出血風險增加;提示,高THBS-1水平是PPH發生的危險因素。另外,本研究結果顯示,THBS-1預測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的截斷值為286.31 μg·L-1,敏感度、特異度、AUC分別為66.67%、88.51%、0.775;這表明,血清THBS-1水平對瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH具有一定預測效能。

D-D是反映機體凝血功能的主要標志物,機體凝血功能異常時會導致D-D水平升高,增加產后出血的風險[16]。王留香等[17]研究報道,妊娠期間的產婦多存在凝血功能亢進,機體內凝血因子表達水平會升高,形成高凝狀態,D-D可反映機體凝血功能亢進狀態,D-D水平越高,表示凝血功能亢進越顯著;過度的凝血功能亢進會導致凝血因子過度損耗,甚至形成血栓,導致凝血功能障礙,更易導致PPH發生。有研究報道,發生PPH的瘢痕子宮患者產前血清D-D水平高于未發生PPH者,且D-D對瘢痕子宮患者發生PPH具有良好的預測效能[18]。本研究結果顯示,PPH組孕婦孕晚期血清D-D水平顯著高于非PPH組;提示,高表達D-D可能通過促進凝血功能障礙引發PPH,D-D水平升高是孕婦發生PPH的危險因素。另外,本研究結果顯示,孕晚期血清D-D水平預測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的截斷值為1.87 mg·L-1,敏感度、特異度、AUC分別為61.90%、89.66%、0.818;這提示,血清D-D水平可作為預測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的參考指標。

TIMP-1對MMP具有特異性抑制作用,TIMP-1/MMP平衡是維持細胞外基質產生與降解平衡的關鍵,子宮內膜細胞外基質降解會導致子宮內膜修復受阻、出血時間延長,而TIMP-1可抑制細胞外基質降解,促進子宮恢復[19]。唐連敏等[20]研究顯示,TIMP-1/MMP平衡的破壞會導致血管基底膜降解、血管通透性升高、完整性降低,增加PPH風險。本研究發現,PPH組孕婦孕晚期血清TIMP-1水平顯著低于非PPH組;提示,TIMP-1可抑制子宮內膜細胞外基質的降解,低表達TIMP-1可導致子宮內膜的修復受阻,低TIMP-1水平是PPH發生的保護因素。本研究發現,孕晚期血清TIMP-1水平預測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的截斷值為115.19 μg·L-1,敏感度、特異度、AUC分別為 57.14%、90.80%、0.733;提示血清TIMP-1對瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPH發生具有一定預測價值。本研究還表明,血清THBS-1、D-D、TIMP-1聯合預測瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPH的敏感度、特異度、AUC分別為95.24%、85.06%、0.923,AUC顯著大于三者單獨預測;這表明,三項血清指標聯合對瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPH發生具有較高的預測價值。

4 結論

孕晚期血清THBS-1、D-D、TIMP-1是瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH的獨立影響因素,且均可作為瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPH發生的預測指標,三者聯合對預測瘢痕子宮再次妊娠孕婦發生PPH具有較高價值。但本研究樣本量偏少,且未深入分析THBS-1、D-D、TIMP-1參與PPH的具體機制,還需后期進一步研究。