血清copeptin、adropin與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者睡眠結構和頸動脈粥樣硬化的關系分析

陳杰,劉濤,范艷鋒,裴俊芳,趙瑾,竇占軍

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSAHS)是指在睡眠過程中反復發生呼吸暫停以及低通氣的一種睡眠呼吸障礙性疾病[1-3],該病可導致間歇性缺氧、睡眠結構紊亂、內分泌紊亂、交感神經興奮性增強、機體氧化應激等,引起多器官功能損害而出現一系列并發癥[4]。頸動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是OSAHS常見的靶器官損害類型,頸AS形成可導致腦血管疾病的發生[5]。和肽素(copeptin)屬于一種糖肽,由39個氨基酸組成,可調節收縮小動脈,與睡眠質量相關,能介導炎性反應和應激反應,促進血管內皮損傷,進而參與AS形成發展,研究顯示copeptin在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)患者體內升高[6]。能量平衡相關蛋白(adropin)是一種分泌性蛋白,由能量穩態相關基因編碼,在調節糖脂代謝、調節睡眠結構、保護血管內皮、延緩AS形成等方面發揮重要作用,其在OSAHS中呈異常表達[7]。本研究分析了血清copeptin、adropin與OSAHS患者睡眠結構和頸AS的關系,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2021年5月—2023年5月山西醫科大學第二醫院呼吸科診治OSAHS患者178例,其中發生AS者41例(23.03%)為AS發生組,余OSAHS患者137例為AS未發生組。2組患者性別、年齡、體質量指數、飲酒史、糖尿病占比、高血脂占比比較,差異均無統計學意義(P>0.05);與AS未發生組比較,AS發生組高血壓占比、吸煙史占比、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index,AHI)、氧減指數(oxygen desaturation index,ODI)、血清copeptin升高(P<0.05),夜間最低指脈氧飽和度(lowest SpO2,L-SpO2)、adropin降低(P<0.05),見表1。本研究已經獲得醫院倫理委員會批準[(2021)XY第(047)號],患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 AS未發生組與AS發生組OSAHS患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between OSAHS patients in the non AS group and the AS group

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準:①OSAHS的診斷符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)》[3]中相關標準,根據病史、體征和便攜式監測(portable monitoring,PM)或多導睡眠監測(polysomnography,PSG)結果確診;②年齡18～80歲;③病歷資料完整;④心肝腎肺功能正常。(2)排除標準:①合并血液系統疾病、惡性腫瘤、免疫系統疾病、甲狀腺疾病、精神異常;②近14 d內發生急性呼吸窘迫綜合征、急性創傷或進行大型手術史;③基礎疾病控制不佳;④妊娠期或哺乳期女性;⑤依從性較差;⑥入組前已行無創氣道正壓通氣治療;⑦合并其他類型睡眠障礙;⑧酗酒者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清copeptin、adropin水平檢測:于入組后采集患者空腹肘靜脈血5 ml,離心留取血清,采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測定血清copeptin、adropin水平。copeptin試劑盒購于上海江萊生物科技有限公司;adropin試劑盒購于上海恒斐生物科技有限公司。

1.3.2 睡眠結構評估:采用Alice6多導睡眠監測系統(美國飛利浦公司),共18導聯,包括腦電圖、眼動圖、肌電圖,通過該系統自帶的Profusion PSG軟件,獲取參數[睡眠潛伏期、覺醒次數、總睡眠時間、快速眼動睡眠(rapid eye movemenent,REM)占總睡眠時間百分比(REM%)]。晚10:00至早6:30為監測時間,監測前24 h內禁服茶、咖啡等。

1.4 OSAHS病情程度判定標準[3]輕度組:AHI 5～15次/h;中度組:AHI 16～30次/h;重度組:AHI>30次/h。

1.5 AS判定標準[8]采用HY8000型彩色多普勒超聲診斷儀(神威泰康北京醫療器械有限公司)進行檢查,于OSAHS患者頸動脈分叉以下1 cm處(探頭頻率為3～9 Hz),測量頸動脈內膜中層厚度(carotid artery intima-media thickness,CIMT即管腔外膜—中膜交界位置與內膜面之間垂直距離),測量3次后取均值。將CIMT ≥1.0 mm者納入AS發生組,CIMT <1.0 mm者納入AS未發生組。

2 結 果

2.1 2組血清copeptin、adropin水平比較 與AS未發生組比較,AS發生組血清copeptin升高、adropin降低(P均<0.01),見表2。

表2 2組OSAHS患者血清copeptin、adropin水平比較Tab.2 Comparison of Serum Copeptin and Adropin Levels between Two Groups of OSAHS Patients

2.2 不同病情程度OSAHS患者血清copeptin、adropin及睡眠結構情況比較 輕度組、中度組、重度組血清copeptin、睡眠潛伏期、覺醒次數依次升高,差異均有統計學意義(P<0.01),血清adropin、總睡眠時間、REM%依次降低,差異均有統計學意義(P<0.01),見表3。

表3 不同病情程度OSAHS患者血清copeptin、adropin及睡眠結構情況比較Tab.3 Comparison of Serum Copeptin, Adropin, and Sleep Structure in OSAHS Patients with Different Degree of Disease

2.3 血清copeptin、adropin與OSAHS患者睡眠結構的相關性 Pearson檢驗結果顯示,OSAHS患者血清copeptin與睡眠潛伏期、覺醒次數均呈正相關(P<0.01),與總睡眠時間、REM%均呈負相關(P<0.01);OSAHS患者血清adropin與總睡眠時間、REM%均呈正相關(P<0.01),與睡眠潛伏期、覺醒次數均呈負相關(P<0.01),見表4。

表4 血清copeptin、adropin與OSAHS患者睡眠結構的相關性Tab.4 Correlation between serum copeptin, adropin and sleep structure in OSAHS patients

2.4 多因素Logistic回歸模型分析OSAHS患者發生AS的影響因素 以OSAHS患者是否發生AS為因變量(發生AS=1,未發生AS=0),將上述結果中差異有統計學意義的指標作為自變量,納入Logistic回歸模型進行分析。結果顯示,血清copeptin升高、AHI升高、合并高血壓、吸煙史是OSAHS患者發生AS的危險因素(P<0.01),血清adropin升高則為保護因素(P<0.01),見表5。

表5 OSAHS患者發生AS的多因素Logistic回歸模型分析Tab.5 Multivariate logistic regression model analysis of AS occurrence in OSAHS patients

2.5 血清copeptin、adropin對OSAHS患者發生AS的預測價值 繪制血清copeptin、adropin對OSAHS患者發生AS的預測價值ROC曲線,并計算曲線下面積(AUC),結果發現,血清copeptin、adropin及二者聯合預測OSAHS患者發生AS的AUC分別為0.745、0.780、0.877,二者聯合的AUC大于單項指標(Z/P=4.234/0.006、3.861/0.011),見表6、圖1。

圖1 血清copeptin、adropin預測OSAHS患者發生AS的ROC曲線Fig.1 ROC curve for predicting AS occurrence in OSAHS patients using serum copeptin and adropin

表6 血清copeptin、adropin對OSAHS患者發生AS的預測價值分析Tab.6 Analysis of the predictive value of serum copeptin and adiposin for the occurrence of AS in OSAHS patients

3 討 論

OSAHS是一種全身系統性疾病,由于睡眠過程中呼吸暫?；蛘叩屯忸l繁發作,引起反復的間歇性缺氧、胸腔內負壓增加、高碳酸血癥、覺醒及微覺醒,導致交感神經興奮性增強、氧化應激或炎性反應增強、神經內分泌紊亂加重等,使OSAHS合并頸AS的發生率顯著升高,嚴重影響患者生存時間和生活質量[1]。本研究中OSAHS合并頸AS的發生率為23.03%，與王林宣等[9]的報道相似,提示OSAHS合并頸AS的發生率較高。故探尋與OSAHS睡眠結構和頸AS發生相關的生物學標志物有重要的臨床意義。

copeptin是精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)C末端的一部分,AVP是下丘腦—垂體—腎上腺軸(hypothalamic pituitary adrenal axic,HPA)的重要激素之一,由下丘腦視上核及室旁核細胞分泌,具有縮血管、升高血壓、抗利尿等功能,還可參與酸中毒、缺氧等應激反應[10]。AVP可通過與相應受體結合,發揮促進血小板聚集、血管收縮等作用,致使血栓或AS形成、糖脂代謝異常等,進而增加心腦血管疾病的發生風險[11]。AVP結構極不穩定,呈脈沖樣釋放,受血小板影響較大,在血清中半衰期短,使其在臨床應用受限。copeptin與AVP等摩爾釋放,copeptin在體內基本不降解(除腎臟排泄外),相較于AVP,其結構更穩定,臨床測定更方便,可作為AVP檢測的同源替代物。當機體處于寒冷、高滲透壓、缺氧、低血壓等應激狀態時,copeptin可由下丘腦釋放入血[12]。相關研究顯示,copeptin在高血壓、心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病中呈高表達,在疾病危險分層以及預后評估中具有一定應用價值[13]。國外研究指出[14],OSAS患者體內的copeptin水平較高,且其可作為識別OSAS早期心血管并發癥高?；颊叩臐撛跇酥疚?同時高血清copeptin與1型糖尿病無癥狀者頸動脈內膜中層厚度增加有關。本研究顯示,血清copeptin水平隨著OSAHS病情程度的增加而升高,且血清copeptin與睡眠潛伏期、覺醒次數呈正相關,與總睡眠時間、REM%呈負相關,提示血清copeptin可能參與OSAHS患者睡眠結構失衡的調節過程,血清copeptin濃度上升或可促使OSAHS患者發生睡眠障礙。分析原因為夜間反復間歇性缺氧,患者交感神經系統代償性激活,交感神經刺激AVP系統,致使AVP大量釋放,故作為AVP同源替代物的copeptin也隨之升高;而血清copeptin水平越高者提示其夜間間歇性缺氧程度越大,故睡眠結構紊亂越嚴重[15]。本研究多因素Logistic回歸模型結果還顯示,血清copeptin升高是OSAHS患者發生AS的危險因素,既往報道也指出copeptin與AS形成呈正相關[16]。分析copeptin可能通過影響脂質代謝及與其相應偶聯受體結合,而參與AS形成,也可能通過介導炎性反應,促進血管內皮損傷而促使AS形成。

adropin由76個氨基酸組成,在代謝平衡方面其能改善血糖平衡,調節血脂異常;在后肢缺血模型中其可調節血管形成,增加毛細血管密度,對于延緩AS形成具有一定作用[17]。近年來,adropin被認為是一種血管內皮功能調節因子,它可通過調節內皮一氧化碳合成酶(endothelial carbon monoxide synthase,eNOs)表達,誘導NO生成,進而對血管內皮發揮保護作用[18]。也有研究認為[19],adropin可通過阻抑 ROCK-MLC2通路,減小缺氧低糖損傷后內皮細胞通透性,以保護血管內皮。而上述病理過程(血管內皮功能受損、糖脂代謝異常等)與AS的形成及發展關系密切[20]。有報道顯示[7],OSAHS患者較低的循環adropin水平與內皮功能障礙密切相關,循環adropin水平可作為OSAHS患者出現臨床癥狀前預測內皮功能障礙發生發展的早期生物標志物。本研究結果顯示,重度OSAHS患者血清adropin水平顯著低于輕中度患者,中度患者血清adropin水平顯著低于輕度患者,且血清adropin與總睡眠時間、REM%呈正相關,與睡眠潛伏期、覺醒次數呈負相關。說明血清adropin水平降低與OSAHS病情及睡眠結構紊亂有關。多因素Logistic回歸模型結果顯示,血清adropin升高是OSAHS患者發生AS的保護因素,分析原因為OSAHS患者存在不同程度的間歇性缺氧,可導致機體血管內皮功能損害,增加AS發生風險,而血清adropin在血管內皮損傷中具有一定保護作用,故adropin水平升高者其發生AS的風險越低[21]。此外,AHI高及合并高血壓、吸煙史也是OSAHS患者發生AS的危險因素,這與以往研究相符[22-24]。本研究進一步繪制ROC曲線發現,血清copeptin、adropin聯合檢測預測OSAHS患者發生AS的AUC為0.877,顯著優于單項指標檢測的0.745和0.780。由此表明血清copeptin聯合adropin檢測對預測OSAHS并發AS具有重要意義。

綜上所述,血清copeptin、adropin水平與OSAHS患者睡眠結構紊亂和頸AS的發生關系密切,兩項指標聯合檢測對于OSAHS患者頸AS形成有較高的預測價值。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳杰:提出研究思路,實施研究過程,論文撰寫,論文修改;劉濤、范艷鋒:實施研究過程,資料搜集整理;裴俊芳、趙瑾:進行數據處理和統計學分析;竇占軍:設計研究方案,分析試驗數據,論文審核