深部腦刺激治療酒精使用障礙研究進展

甘鴻,江海峰,趙敏

酒精使用障礙(alcohol use disorder,AUD)是最常見的成癮性疾病之一,不僅危害患者身心健康,還是重大的公共衛生問題,造成嚴重社會經濟負擔,甚至危害社會穩定與和諧[1]。目前AUD的治療多是藥物與心理治療,但是AUD患者對酒精相關線索的敏感性及注意偏向增加,沖動性飲酒的控制能力下降,而酒精又非常普遍且極易獲得,從而導致AUD患者反復復飲,難以徹底治療[2]。

深部腦刺激(deep brain stimulation,DBS)是近年來發展起來的新型精準干預技術,可靶向干預腦深部核團,調節腦功能,改善患者癥狀[3]。DBS在多種神經與精神疾病的治療中發揮著重要作用,在AUD中也有不少探索性應用,有望成為AUD的新治療手段[4]。本文總結既往研究,探討了DBS治療AUD的潛在療效、不良反應、作用機制,及未來研究方向。

1 DBS治療酒精使用障礙的療效研究

Pinel等[5]在1975年便初步探索了DBS對酒依賴大鼠的療效,結果發現在酒精脫癮期,靶向杏仁核的DBS刺激不但沒有治療作用,反而加重了戒斷癥狀,增加了癲癇發作易感性,該研究雖然得到了預期外結果,但也證明了DBS對深部核團具有一定的調控作用,可能需要探索不同靶點,不同刺激參數的治療效應。此后在其他成癮性疾病有了不同靶點的DBS研究,其中研究最多、療效最肯定的靶點是伏隔核(Nucleus accumbent,NAc)[6-7]。NAc-DBS在AUD的療效直到2007年Kuhn等[8]在治療一例嚴重焦慮、抑郁障礙患者時被“意外”發現,患者在接受NAc-DBS治療后酒精完全戒斷,AUDIT評分從28下降到1,渴求也明顯下降,而焦慮抑郁癥狀并沒有明顯改善。此后Heinze等[9],Müller等[10],Voges等[11],Leong等[12],Davidson等[13]等多個團隊應用Nac-DBS治療AUD的結果是令人喜悅的,多數被試完全戒斷,少數被試在治療期間復飲,但飲酒量和次數均較前明顯減少。

前期研究多是系列案例報告,樣本量也較少。Bach 等[14]發表了一項NAc-DBS治療AUD的隨機雙盲對照研究,招募了12例難治性AUD被試,比較了6個月的DBS-OFF組和DBS-ON組的療效。結果發現6個月時兩組戒酒天數、渴求、快感缺乏存在組間差異,但復飲率、平均飲酒量、重度飲酒天數比例,焦慮、抑郁、生活質量均未有明顯差異。6個月后兩組均DBS-ON刺激,在18個月隨訪時,兩組在上述結局指標無明顯差異,但較基線均有改善。雖然本項研究主要結局指標(復飲率)在隨機雙盲對照階段(0～6個月)差異沒有統計學意義(可能與樣本量較少有關),但在開放標簽試驗階段(6～18個月)發現在DBS治療前后被試的酒精使用情況、情緒、生活質量等均明顯改善。

目前DBS研究的干預靶點多為NAc,刺激參數多為130 Hz,90 μs,3～5.3 V,總體療效是值得認可的(表1)。Leong等[12]招募了8例被試,應用靶向ACC進行了DBS低頻(6 Hz和10 Hz)干預研究,結果發現半年隨訪時被試酒精渴求平均減少60.7%,這也提示了不同靶點干預對AUD也可能具有治療作用,但目前不同靶點與參數的研究較少,療效究竟如何仍有待進一步探索。此外,AUD的神經病例機制涉及多個關鍵腦區,可能單靶點的療效有限,將來多靶點干預也將是一個重要研究方向。

2 DBS治療酒精使用障礙的不良反應

DBS技術自1947年首次被應用以來已經發展多年,目前技術逐步成熟,在許多神經與精神疾病中均有較多應用,比如原發性震顫、帕金森病、肌張力障礙、癲癇、強迫障礙等等,總體安全性與耐受性均較好[3]。

在DBS治療AUD的研究應用中,有3例被試報告了嚴重不良事件:術后內置脈沖發射器(internal pulse generator,IPG)感染,在更換IPG及抗感染治療后得到改善[12-13],這一嚴重不良事件在DBS治療其他疾病中也偶有發生,可能與被試的營養狀況和抵抗力有關。而其他不良事件主要包括頭疼、頭皮瘙癢、輕躁狂、抑郁發作、嗜睡、疲勞、動力缺乏、性欲下降、勃起功能障礙、入睡困難、對手術疤痕的不滿等,這些不良事件都是輕到中度的短暫不適,且經過對癥治療后均能改善(表1)。目前看來DBS對于難治性AUD患者是一種安全且頗具前景的新治療選擇。

3 DBS治療酒精使用障礙的機制研究

酒精成癮是一個非常復雜的病理生理過程,涉及多種神經遞質與腦區。獎賞環路的多巴胺功能異常導致了成癮者獎賞學習和強迫性覓藥行為是目前比較公認的成癮病理生理假說[25]。而酒精作為中樞神經系統抑制劑,長期大量攝入還會導致γ-氨基丁酸(GABA)受體功能下降,在酒精戒斷后中樞的抑制作用明顯減弱,交感神經反跳性興奮,出現戒斷反應。此外,與酒精成癮有關的神經遞質還包括作用于獎賞環路的阿片肽類、谷氨酸、5-羥色胺、乙酰膽堿和內源性大麻素等[26]。而NAc作為獎勵環路的核心腦區,在酒精成癮中起著關鍵性作用。所以大量DBS干預研究將NAc作為研究靶點,以期望改善獎賞環路功能與患者癥狀。

針對酒精成癮的病理生理基礎,近年來多項研究探索了Nac-DBS治療AUD的機制(表2)。Heinze等[9]在DBS手術植入后刺激前探索了被試執行酒精線索注意偏向任務時局部場電位(LFP)變化,結果發現患者對酒精線索的注意偏向與NAc的LFP電位明顯相關,驗證了NAc在酒精成癮中的核心作用。Kuhn等[17]進一步驗證了AUD患者在接受NAc-DBS治療前后錯誤相關負波振幅隨著刺激時間的增加而增加(從基線的-3.2mV,到一年隨訪時的-4.8mV)。近年來的兩項PET/CT結果顯示NAc-DBS使扣帶回、顳極、楔前葉、海馬激活增加[18],而NAc激活及NAc-視覺皮質之間的功能連接降低[13],NAc-視覺關聯皮質連通性的減少也與對酒精的渴望的下降[27]有關,從而降低AUD復飲率。

表2 DBS治療酒精使用障礙的機制研究

雖然DBS治療AUD的機制研究仍較少,但在其他物質成癮的研究中也間接驗證了NAc是獎賞環路中調控動機和獎賞的關鍵腦區,而NAc-DBS可抑制成癮者過度激活的獎賞環路功能,從而降低成癮者渴求,避免復飲復吸。McCracken等[28-29]發現高頻NAc-DBS抑制錐體細胞放電,并通過紋狀體逆向增強眶額葉皮質的LFP慢波振蕩。而多位點LPF研究發現與低頻或偽DBS相比,高頻DBS不僅協調了內側前額葉、外側眶額葉、背側丘腦和NAc之間的慢波震蕩一致性,還產生了廣泛β和γ功率的增加。相比之下,低頻DBS可提高NAc和丘腦的θ功率。作者認為NAc-DBS可以通過同步抑制增強多腦區間節律一致性,從而使異?；顒拥纳窠洯h路功能正?；?。目前DBS治療AUD的機制研究仍存于起步階段,其確切機制仍需更多的基礎和臨床研究來進一步驗證。

4 總結

雖然目前看來NAc-DBS在治療AUD上有著良好的療效以及短暫可耐受的不良反應,頗具應用前景。但目前研究多為病例報告,循證證據等級較低,樣本量較小。所以迫切需求大樣本、多中心高循證證據等級的研究來驗證NAc-DBS治療AUD的療效與機制。此外,AUD神經病例機制涉及多個關鍵腦區與多種神經遞質,針對AUD群體尋找穩定可靠的神經標志物,開展個體化、精準化的多靶點聯合干預可能成為未來的研究方向。