老年肝癌患者系統治療策略*

孫伊婷,滕贊,劉云鵬,曲秀娟

(1.中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科,沈陽 110000;2.遼寧省腫瘤藥物與生物治療重點實驗室,沈陽 110000;3.遼寧省惡性腫瘤臨床醫學研究中心,沈陽 110000)

肝細胞癌是全球癌癥相關死亡第三大原因,隨著人口增長和老齡化,老年肝癌患者數量逐年增加,目前已成為重要的公共衛生問題和抗腫瘤治療策略的重點關注人群。目前,包括局部、系統治療等多種手段結合的綜合診療模式是肝癌治療的整體方向,本文通過臨床研究的年齡亞組分析結果對目前高齡肝癌患者的治療選擇,尤其是以免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)為核心的免疫聯合治療策略進行探討。此外,細胞衰老與肝癌的發生發展密切相關,并逐漸成為該領域的研究熱點,為肝癌治療提供了新的策略和靶點。與年輕患者相比,老年肝癌具有獨特的流行病學、臨床和腫瘤微環境特征,因此可能影響其對抗腫瘤治療的反應和耐受性,在治療決策過程中應通過多學科聯合會診(multi-disciplinary team,MDT)對老年肝癌患者的綜合狀態包括精神心理、營養風險等進行多維度評估以改善其療效與生活質量。

1 老年肝癌的特點及衰老在肝癌中的重要作用

1.1老年肝癌患者的流行病學與臨床特征 肝癌是中國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因,全球約一半新發和死亡肝癌患者來自中國。根據2017年全球疾病負擔研究數據,全球原發性肝癌病例數量在≥60歲年齡段人數逐年增加,由1990年的約24萬例上升至2017年的約58萬例[1]。肝癌發病率隨年齡增長而上升,因此肝癌疾病負擔的增加與中國人口老齡化進程相關。2019年中國人口老齡化歸因死亡病例數較高的惡性腫瘤中肝癌位于第4位,在女性中占比最高,達42.8%[2]。

老年和年輕肝細細胞癌具有不同臨床病理學特征。老年患者中女性占比更多,而年輕患者以男性為主。慢性丙型肝炎病毒感染是老年患者最常見的病因,其次是非酒精性脂肪性肝炎[3]。一項大規模多中心隊列研究對比了大于和小于70周歲肝細胞癌患者的臨床特征,研究發現兩組患者腫瘤大小相似,老年患者肝功能較好,而年輕患者通常為多結節型肝癌。此外,年齡僅在巴塞羅那分期0-A期的早期肝細胞癌中對患者的總生存期(overall survival,OS)有顯著影響[4]。

1.2衰老的標志及其對肝癌的影響 2013年LOPEZ-OTIN等[5]首次提出衰老的9大特征,包括基因組不穩定、端粒損耗、表觀遺傳改變、蛋白質穩態喪失、營養感應失調、線粒體功能障礙、細胞衰老、干細胞耗竭和細胞間通訊改變。在《Cell Metabolism》最近發表的綜述中,研究者新增了3個衰老的重要特征,包括巨自噬障礙、慢性炎癥及微生態失調。衰老與癌癥存在明顯的共有特征,因此可能在老年腫瘤的發生發展中起到關鍵作用[5]。

衰老的肝臟包含了衰老大部分特征,并與肝臟結構和功能的進行性變化以及各種肝細胞改變相關。衰老是促進慢性肝病進展的主要風險因素,包括炎癥、纖維化、肝硬化,因此與肝細胞癌的發生密切相關[6]。肝硬化的發生率在高齡患者中明顯增加,在80周歲以上患者中發生率高達58%,是65周歲以下患者發生率的4倍以上[7]。肝細胞癌發病率也隨年齡增長而增加,并在70～75周歲達到高峰。

1.3細胞衰老在肝癌治療中的意義 細胞衰老主要包括癌基因誘導的衰老和治療誘導的衰老,其在肝癌發生發展過程中具有雙面作用,這主要依賴于衰老細胞分泌的一系列被稱為衰老相關分泌表型(senescence-associated secretary phenotype,SASP)的特異性蛋白組分[8]。早期研究發現,在動物模型中,移植正常肝細胞導致衰老肝細胞的清除,從而抑制肝癌發生[9]。衰老的肝細胞通過表達B細胞白血病3(B-cell leukemia 3,BCL3)促進SASP分泌和巨噬細胞活化等多種機制促進肝癌發生[10]。此外,多項研究已經表明,衰老星狀細胞的分泌蛋白成分促進了由非酒精性脂肪性肝炎纖維化進展到肝細胞癌的惡性轉化[11-12]。

細胞衰老的特征是細胞周期阻滯、細胞分裂停止,因此誘導細胞衰老被認為是一種潛在的腫瘤治療策略。例如,核富集轉錄體1(nuclear enriched abundant transcript 1,NEAT1)和驅動蛋白家族成員11(kinesin family member 11,KIF11)在肝癌細胞中抑制衰老標志物細胞周期蛋白依賴的激酶抑制劑2A(cyclin‐dependent kinase inhibitor 2A,CDKN2A)表達,從而抑制細胞衰老并促進腫瘤進展[13]。近年來,有研究者提出“one-two punch”療法,即誘導腫瘤細胞衰老,隨后選擇性消除這些衰老細胞[14]。一項發表在《Nature》雜志的研究在多種肝癌小鼠模型中對其進行了驗證,研究發現舍曲林抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號傳導,從而誘導因細胞分裂周期7(cell division cycle 7,CDC7)抑制導致衰老的肝癌細胞凋亡,即CDC7與mTOR抑制劑組合療法可顯著抑制肝癌,為誘導衰老的肝癌治療提供了新的策略和靶點[15]。

2 老年肝癌患者治療策略選擇

2.1肝癌的主要治療策略及其在高齡患者中的應用 綜合診療模式是肝癌治療探索的整體方向,肝切除、肝移植、介入、放療、系統抗腫瘤治療等多種治療手段不斷革新并且多維度聯合,極大改善了肝癌患者預后?？紤]到老年患者群體的特殊性,大量研究關注了高齡對各種抗腫瘤治療療效和安全性的影響[17-18]。

在根治性治療方面,老年患者接受手術治療、射頻消融及微波消融具有與其他患者相當的療效和安全性[3]。肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是無法手術的肝細胞癌患者最常用的治療方法,既往研究已經證明 TACE 治療在≥85歲老年患者中獲得了令人滿意的療效并且耐受性良好[19]。我國約70%的肝細胞癌患者確診時已為晚期,且約80%根治性術后的患者在5年內出現復發轉移,因此系統治療在延長晚期肝細胞癌患者預后方面尤為重要。包括大分子單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)的分子靶向藥物是肝細胞癌系統治療的重要手段[20-21]。既往研究提示,老年肝癌患者應用索拉非尼或侖伐替尼均能獲得與年輕患者相當的療效和安全性[22-23]。此外,瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、卡博替尼在索拉非尼耐藥的肝細胞癌高齡患者中均顯示出與年輕患者相似的生存獲益[3,24]。以上結果均說明高齡本身并不是特定根治性或姑息性治療的限制因素。

2.2MDT在老年肝癌患者治療決策制定中的重要作用 肝癌領域的綜合治療模式不僅體現在多種治療手段的聯合或序貫治療,還在于MDT模式的廣泛應用。老年肝癌患者的治療選擇需要考慮到與老齡化相關的具體問題,如合并癥、精神心理狀態、社會經濟情況等多維度影響因素,因此包括老年醫學科等在內的MDT對高齡患者綜合狀態的評估至關重要。老年綜合評估(comprehensive geriatric assessment,CGA)和老年評估(geriatric assessment,GA)是目前最為公認和常用的老年患者整體情況評估手段,前者用于一般老年患者診療工作的前期以改善患者OS及生活質量等,而后者側重老年腫瘤患者急癥和并發癥的評估,其中包括多方面用于衡量老年患者各水平功能狀態的評估內容,包括跌倒風險、多藥治療、心境障礙以及預立醫療意愿等[25-26]。既往研究發現,基于GA的風險預測模型與KPS評分相比能更好地預測老年實體瘤患者(平均年齡≥73歲)的化療毒性[27]。此外,GA和CGA已被發現在多個癌癥類型中具有預測患者預后的作用[28-29]。

營養不良在老年人群和腫瘤患者中普遍存在,尤其是消化道腫瘤患者。根據患者主觀整體營養評估(PG-SGA評分),我國肝癌患者中重度營養不良發生率高達58.9%[30]。既往研究發現,包括肝癌在內的多個癌種患者接受抗腫瘤治療后營養不良及營養風險發生率均進一步提高[31]。多項研究提示,營養不良尤其是肌肉減少癥是肝癌預后的獨立危險因素,影響手術、介入、放療、靶向治療等多種治療手段的療效,增加術后并發癥及不良反應發生風險,降低患者生活質量[32]。對于老年肝癌患者,在抗腫瘤綜合治療過程中,應尤為注重營養風險篩查,及時進行營養評估及營養綜合評定,盡早給予營養支持與治療。

3 ICIs在老年肝癌患者中的應用

3.1ICIs單藥與雙藥 2013年首個肝癌領域的免疫治療臨床試驗發現應用替西木單抗阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T lymphocyte associate protein-4,CTLA-4)在肝細胞癌患者中具有抗腫瘤作用,疾病控制率76.4%,中位進展時間6.48個月,此后ICIs在肝癌系統治療中的應用飛速發展[33-35]。CheckMate40研究和CheckMate459研究分別評估了納武利尤單抗在晚期肝細胞癌亞洲人群和一線治療中的療效,研究結果提示在大于和小于65歲患者中納武利尤單抗具有相似的療效和預后作用[36-37]。KEYNOTE-244研究發現,帕博利珠單抗在索拉非尼耐藥的肝癌二線治療中不同年齡亞組客觀緩解率無顯著差異,KEYNOTE-240研究也提示帕博利珠單抗治療晚期肝癌患者與安慰劑相比OS有所改善,但在總人群和各年齡亞組中均差異無統計學意義[38-39]。盡管如此,晚期肝癌患者對單藥ICIs應答率僅為15%～23%,與標準治療索拉非尼或安慰劑相比均無顯著優勢[40]。

在雙免聯合治療中,HIMALAYA研究在未經系統治療的晚期肝癌患者中對比了STRIDE方案(度伐利尤單抗聯合替西木單抗)、度伐利尤單抗、索拉非尼的療效和安全性,3組患者中位年齡均≥64歲,研究發現聯合治療組與索拉非尼相比改善了患者OS,成為肝癌晚期一線治療的新選擇。年齡亞組分析也提示,與索拉非尼相比,≥65歲患者更能從STRIDE方案治療中獲益(HR=0.73;95%CI0.58～0.93),而在<65歲患者中未能觀察到這一現象(HR=0.82;95%CI0.65～1.04)[41]。

3.2ICIs聯合貝伐珠單抗 2020年阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗成功獲批的肝癌晚期一線治療方案,開啟了肝癌免疫聯合治療新篇章[42]。在IMbrave 150研究中,接受阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療的≥65歲患者與總人群相比預后略有優勢(中位OS:21.1個月vs.19.2個月,中位PFS:7.9個月vs.6.9個月)[43]。REPLACEMENT研究納入 “up to seven”標準、未經TACE治療、不可切除的老年中期肝癌患者74例,平均年齡73.7歲,應用阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療的中位PFS為9.1個月。以上結果均提示阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗在不可切除的老年肝癌患者中的優越療效[44]。

在輔助治療中,2023年美國癌癥研究協會(American Association for Cancer Research,AACR)和美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年會均報道了IMbrave 050研究初步結果,阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗輔助治療對比主動監測顯著改善了手術切除或消融治療后有高危復發因素肝細胞癌患者的無復發生存期(HR=0.72;95%CI0.56～0.93),與年輕患者相比(HR=0.80;95%CI0.58～1.08),≥65歲患者似乎更能從輔助治療中獲益(HR=0.64;95%CI0.41～1.00)[45-46]。

3.3ICIs聯合TKI 在免疫治療聯合小分子靶向藥方面,2018年ASCO公布了帕博利珠單抗聯合侖伐替尼聯合方案作為不可切除肝細胞癌一線治療策略的Ib期研究結果,患者中位年齡66.5歲,其中≥65歲人群占比62%,ORR高達36%,中位DOR12.6個月,中位OS達22個月[47]。隨后,LEAP-002研究對比了侖伐替尼單藥及聯合帕博利珠單抗在晚期肝癌一線治療中的應用,結果提示聯合治療組OS和PFS有獲益趨勢,但無統計學意義,亞組分析提示>65歲(HR=0.75;95%CI0.60～0.95)、HBV感染、AFP≥400 ng·mL-1、肝外轉移亞組更能從聯合治療中獲益[48]。

卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼是另一組備受關注的靶免聯合治療策略。RESCUE研究和SHR-1310-lll-310研究均提示這種聯合治療策略在晚期一線肝癌患者中顯示出良好的療效和可控的安全性,對比索拉非尼單藥中位OS由15.2個月延長至22.1個月[49-50]?；谝陨辖Y果,卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼被2022年中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南推薦作為晚期肝細胞癌的一線標準治療方案。然而,兩項研究納入老年患者比例較低,一線聯合治療患者的中位年齡分別為53歲(44～60歲)、58歲(48～66歲),因此該靶免聯合治療策略在老年肝癌患者中的療效與耐受性仍需進一步研究。

在TACE聯合免疫治療方面,既往研究在32例晚期肝細胞癌患者接受替西木單抗足療程治療后第36天進行了TACE或部分射頻消融,DCR高達89%,其中50%以上患者年齡超過60歲[52]。近來,CHANCE001研究應用傾向性評分匹配法對比了TACE聯合PD-(L)1抑制劑聯合分子靶向治療與單獨TACE療法,是目前該方案樣本量最大的全國多中心回顧性研究,兩組患者中位年齡均為57歲,研究結果提示聯合治療策略與單獨TACE療法相比可顯著改善我國進展期肝細胞癌患者預后。盡管如此,亞組分析提示<65歲患者更能從聯合治療中獲益(HR=0.71;95%CI0.51～0.99),而在≥65歲患者中未能觀察到這一現象(HR=0.85;95%CI0.51～1.42)[52]。以上結果說明老年肝癌患者能否從TACE聯合靶免治療獲益尚不確切,目前多項大型Ⅲ期臨床研究正在進行中,如LEAP-012(帕博利珠單抗聯合侖伐替尼聯合TACE)、EMERALD-1(度伐利尤單抗聯合貝伐珠單抗聯合TACE)等,其亞組分析有望為老年肝癌患者TACE聯合系統治療選擇提供證據。

4 總結與展望

中國人口老齡化進程日益加快,肝細胞癌發病率隨年齡增長,老年肝癌已經成為亟待重點關注的公共衛生問題。盡管缺乏針對老年肝癌患者的大規模前瞻性臨床研究,觀察性研究和亞組分析數據可在一定程度上指導老年患者的臨床診療,現有結果提示高齡并未影響患者的根治性和姑息性治療獲益,但考慮到老年患者群體的獨特性,選擇聯合方案時需重點關注其不良反應?；A研究發現誘導肝癌細胞衰老,隨后選擇性清除衰老細胞是一種潛在的腫瘤治療策略,這也為老年肝癌患者提供了新的治療靶點。局部治療聯合靶向、免疫治療在肝細胞癌的綜合治療中發揮了愈發重要的作用,但仍應借助生物標志物和風險預測模型等進一步精準選擇目標人群。對于免疫治療后進展的患者,在二線治療策略缺乏共識的前提下,需充分考慮原發耐藥、繼發耐藥等情況分而治之。