基于數據挖掘分析盧秉久教授辨治代謝相關脂肪性肝病經驗*

李 偲 鄭佳連 盧秉久△

1.遼寧中醫藥大學第一臨床學院 (遼寧 沈陽,110032) 2.遼寧中醫藥大學附屬醫院

代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)既往被稱為“非酒精性脂肪性肝病”,國際專家小組在2020年宣布其正式更名并修訂了全新的肯定性診斷標準。目前成年人MAFLD的患病率在全球范圍內均呈較大的上升趨勢,亞洲人群患病率已逼近30%[1],嚴重危害了人民的健康安全,也給國家及社會帶來了巨大的醫療經濟負擔?，F有的共識及指南都認為生活方式干預依然是MAFLD的治療基石[2],內科藥物治療主要涉及保肝降酶藥、胰島素增敏劑、維生素E、減肥降脂藥及中醫藥等[3],尋求更好的診治策略也已成為公共衛生事業中亟待解決的問題。傳統中醫古籍對本病的病名并無記載,但根據其臨床癥狀,現代中醫學者普遍將其歸屬于“肝癖”“肥氣”“脅痛”等范疇[4]。早期MAFLD不易察覺,門診患者往往以脅痛、痞滿、不寐、便溏等表現就診,呈現出了高度的異質性。在缺少相關特異性診斷方法的當下,本病的早期發現與治療仍存在困境。近年來,中醫藥的整體觀念和多成分-多靶點-多通路的作用特點已被逐步認可,更有越來越豐富和深入的系統化研究,證明其在人體多系統疾病的整體治療方面極具優勢。盧秉久教授系遼寧省名中醫,國家第6、7批名老中醫藥專家經驗傳承指導教師,首批國家中醫優秀臨床人才,從事中醫藥治療肝病工作40余年,在中醫藥治療MAFLD領域有著顯著的臨床療效及豐富的科研積累。將其辨治本病的臨床病例資料進行歸納,經由數據挖掘等方法分析總結,旨在傳承名中醫的學術思想、為本病的臨證遣方及新藥新方的開發運用提供有跡可循的數據支持。

1 資料與方法

1.1 數據來源 選取2020年6月至2022年6月就診于遼寧中醫藥大學附屬醫院肝病門診,并由盧秉久教授親自診治的患者,于其中篩選出滿足條件的有效病例329例,納入首診處方329首。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參考2020年《MAFLD新定義的國際專家共識》[5],基于肝臟的組織學、影像學及血液生物標志物證據,同時合并超重/肥胖(亞洲人群BMI>23 kg/m2)、2型糖尿病(廣泛認可的國際標準)、代謝功能障礙(存在至少兩項代謝異常風險因素)3項條件之一者。中醫證型診斷標準參照《肝癖(非酒精性脂肪性肝炎)診療方案》[6]和《非酒精性脂肪性肝病中西醫結合診療共識意見》(中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會2017)[7]。

1.3 納入及排除標準 納入標準:①符合上述MAFLD診斷標準;②年齡18～75歲,能獨立配合病例信息采集;③基本資料、相關檢查、中醫四診及處方信息等記錄均完整可信;④按正確服藥規定服用盧教授所開具處方,且以MAFLD為首要治療目的;⑤復診后確有臨床效果,且只納入首診病歷處方。排除標準:①危急重癥患者;②合并肝臟占位性病變、腫瘤、造血功能異常、嚴重心腦血管及肺、腎等原發疾病者;③妊娠及哺乳期婦女;④患有精神類疾病,無法配合信息采集者。

1.4 研究方法

1.4.1 信息采集與錄入 由雙人負責采集與篩選納入病例信息,并建立“盧秉久教授MAFLD數據庫”。數據庫內容包括患者姓名、性別、年齡、身高、體重、飲酒史、既往史、理化檢查、中醫四診及處方用藥等。

1.4.2 數據整理與清洗 運用Excel軟件將收集得來的一般資料、相關檢查指標、合并病情況、主訴、舌脈、中醫證型及處方中藥進行分類整理。中藥名稱及性味歸經依照2020年版《中華人民共和國藥典》規范化處理,如“文術”錄入為“莪術”;炮制方法不同的同一藥物應標明炮制方法以區分,如“姜半夏”與“法半夏”;組合概念拆分化,如脈象“沉細”錄入為“沉脈”“細脈”等。最終再由第三人負責核對上述數據的準確性。

1.5 統計學方法 對整理得出的一般資料、合并病、中醫四診等信息進行頻次頻率統計,分析高頻數據及相關性;對每種中藥的使用及功效進行頻次頻率統計,分析總結數據庫中的高頻藥物;對數據庫所包含的中藥基于Apriori算法運用SPSS Modeler 18.0進行關聯分析并繪制網絡圖;運用SPSS Statistics 25對數據庫中的高頻藥物進行聚類分析,并以樹狀圖的方式將數據結果可視化展示。

2 結果

2.1 一般資料

2.1.1 性別年齡 本研究共納入病例329例,其中男性189例(57.45%),女性140例(42.55%)。年齡中位數為47歲。男性患者年齡段在40～49歲占比最高(29.62%),女性患者年齡段在50～59歲占比最高(32.14%),見表1。

表1 不同年齡段男女患者占比情況 [例(%)]

2.1.2 體質指數(BMI) 參考MAFLD指南及國際通用標準劃分BMI范圍。BMI≤18.4為消瘦、18.5≤BMI≤23.0為正常、23.0

表2 不同BMI男女患者占比情況 [例(%)]

2.1.3 彩超診斷 329例患者就診時彩超診斷脂肪肝為輕度185例,中度106例,重度38例,分別占總病例數的56.23%、32.22%和11.55%。分析不同性別患者的脂肪肝嚴重程度,占比排名均為輕度最高、中度其次、重度最低。見表3。

表3 脂肪肝不同嚴重程度男女患者占比情況 [例(%)]

2.1.4 合并病 共出現7種肝內系統合并病,總頻次259次。其中膽結石68例(20.67%)、肝囊腫48例(14.59%)、病毒性肝炎45例(13.68%)、慢性膽囊炎43例(13.07%)、膽囊息肉34例(10.33%)、肝纖維化20例(6.08%)、自身免疫性肝病1例(0.30%)。共出現22種肝外系統合并病,總頻次476次。見圖1。

圖1 肝外系統合并病情況及患病率

2.2 中醫四診資料統計

2.2.1 主訴癥狀 329例中,主訴涉及的病名共10種,包括肝功能異常、脅痛、體檢脂肪肝、痞滿、不寐、水腫、胃脘痛、腹痛、眩暈、便秘。就診時自述無異常癥狀的患者包括肝功能異常者和體檢脂肪肝者共計178例,二者合占總病例數的54.10%。見表4。

表4 患者主訴涉及病名

2.2.2 舌象表現 涉及舌質表現共9種,總頻次595次;舌苔表現共8種,總頻次345次。見表5。

表5 MAFLD患者舌質、舌苔情況

2.2.3 脈象表現 涉及脈象共7種,總頻次611次。出現沉脈、細脈、滑脈、弦脈、弱脈、尺弱脈、數脈分別為288(87.54%)、130(39.51%)、90(27.36%)、78(23.71%)、15(4.56%)、8(2.43%)、2(0.61%)次。

2.2.4 證型 基于2017年版《診療共識》[7]將MAFLD的中醫臨床辨證分為四型:肝郁脾虛證、痰濁內阻證、濕熱蘊結證和痰瘀互結證。出現頻次最高的是痰濁內阻證126例(38.30%),其次為痰瘀互結證102例(31.00%),肝郁脾虛證71例(21.58%),濕熱蘊結證30例(9.12%)。

2.3 處方資料統計

2.3.1 藥物頻次 本研究納入處方329首,共涉及164種中藥,累計使用藥物頻次為4 983次。平均每方使用藥味數15個,最多方劑藥味個數為21個,共出現3次;最低藥味個數為8個,僅出現1次。設定使用頻次≥100次、頻率≥30%者為高頻藥物,進一步統計得出中藥12味,其中使用頻率超過半數者6味,降序排列為蒼術、白術、茯苓、陳皮、柴胡、車前子,見表6。

表6 處方中的高頻藥物

2.3.2 藥物功效 將涉及中藥按照藥物功效分類,并以出現頻次由高到低進行排序,其中頻次≥500次、頻率≥10%的功效類別共6種,包括補虛藥、化濕藥、利水滲濕藥、理氣藥、活血化瘀藥和清熱藥,分別占總藥頻的17.78%、12.68%、11.58%、11.14%、11.06%及10.19%,見表7。

表7 中藥功效分類排名前10

2.3.3 藥物關聯性分析 設定強鏈接的共現次數≥35次,弱鏈接的共現次數≤15次,最終得出包括強中弱鏈接在內的4 939條中藥兩兩關系鏈,繪制藥物之間的復雜網絡關系圖,見圖2。

圖2 藥物之間的復雜網絡展示

設定置信度≥80%,支持度≥10%,最大前項數2,對所涉及的164味中藥進行Apriori關聯算法分析后,得出372條關聯規則。為確定各組中藥組間關聯規則的核心共現網絡,進一步篩選同時滿足支持度、置信度百分比均不小于中位數且提升度≥1.25的18個藥組作為主要研究對象,按照置信度降序排列,見表8。

表8 核心藥組的關聯規則情況

2.3.4 聚類分析 篩選提取出藥物頻次降序排名前30的中藥數據進行系統聚類分析,設定最小聚類數為5,最大聚類數為10,分析總結得出如下6項聚類結果,見表9、圖3。

圖3 聚類分布樹狀圖

表9 聚類分布藥物組成

3 討論

本研究結果顯示MAFLD患病率男性略高于女性,患者年齡集中在40～59歲,男女患病均以中年人居多。93.01%的患者BMI超過正常水平,肥胖患者更是超過半數,這可能與雌激素水平及男女全身脂肪分布差異相關。有研究表明雌激素在中樞能量及外周組織脂肪代謝調控中起重要作用[8],機制可能與其受體的分布及功能有關。肥胖通常伴隨的胰島素抵抗、脂質代謝紊亂和腸道菌群失調等都與MAFLD的發病機制密切相關[9]。半數以上的患者就診時主訴無明顯異常,56.23%患者就診時彩超提示輕度脂肪肝,這證實了MAFLD起病隱匿,早期較少有特異性癥狀體現,患者的就診原因往往以理化檢驗結果異常為主。研究顯示最常見的肝內系統合并病為膽結石(患病率20.67%)、慢性膽囊炎和膽囊息肉的患病率分別為13.07%和10.33%。一項關于7 364名健康體檢人群脂肪肝合并膽囊疾病的研究表明,膽囊疾病在脂肪肝患者中的患病率顯著高于無脂肪肝人群,不良生活習慣、性別年齡和低密度脂蛋白都是其獨立危險因素[10]。值得注意的是,本研究中心腦血管疾病是除高脂血癥、高血壓和糖尿病外出現頻次最高的肝外系統合并病。MAFLD具有高度的異質性,不同患病個體有著不同的臨床進展與表現,但均有進一步并發心腦血管事件和進展至肝硬化、肝細胞癌的風險[11]。而越來越多的證據表明MAFLD是一種多系統疾病,雖然2型糖尿病是最常見的合并病,但心血管疾病卻是其首要的致死因素[12],且MAFLD本身亦會使個體發生不良心血管事件的概率上升,二者之間關系十分緊密。指南明確提出,本病的理想治療方法不僅要有效減輕肝脂肪變及其相關肝損傷,還應該改善患者并存的代謝和心血管危險因素及并發癥[2,5]。由此可見“肝心同治”思想或可成為指導新藥研發及臨床用藥、評價臨床療效及觀測疾病預后的理論基礎。

祖國傳統醫學認為本病屬于“脅痛”“肝癖”“積聚”之類[13],早期以肝氣郁結、濕熱阻絡為主,久則脾氣虛弱、陽氣虛衰、痰瘀交阻,呈本虛標實之候[14]。盧秉久教授傳承名醫王文彥先生學術思想,復40余年臨床經驗積累,認為本病病機主要在于“濁瘀互結”。食飲不節損傷脾氣、勞逸失調損傷陽氣、情志不暢損及心肺、體虛不足傷及肝腎,上述多種病因均可導致機體臟腑功能失調,水液代謝紊亂、痰飲水濕等異常的病理產物便隨之而生?！皾帷闭弑玖x與水相關,為水不清不凈,也泛指空氣不清新、不明澈,又可引申為混亂與污濁。若將人體視為一個有機整體,所有代謝相關的物質也應明辨清濁,郁結不暢之氣可歸為“濁氣”,痰飲水濕瘀等邪可歸為“濁質”。異常病理產物在體內蓄積,阻礙氣機的正常運轉,氣不暢則血不行,血不行則脈不通,瘀血與濁邪在脈道交阻,進而影響全身的物質代謝功能,二者貫穿疾病始終。本病早期以“濁氣”致病為主,本研究71.43%的患者舌質表現為淡紅舌,而舌苔主要為白膩苔和薄白苔,這提示臟腑津液損傷較輕;疾病中期“濁質”影響加深,暗滯舌與齒痕舌的高占比體現出了痰瘀致病的特點;晚期患者濁瘀交結深重但正氣亦虛,氣血推動之力受損,脈象表現偏于沉細。雖言疾病分期,但本病致病因素廣泛、病程表現多變,“濁邪瘀血”致病變化多端,不可拘泥于既有的分期與證型診斷,應更多辨別“濁氣”與“濁質”的感邪輕重及其與重要兼證的相互關聯。由此確立本病“祛濕化濁,活血通脈”的治療原則,于臨床治療MAFLD患者收效顯著。

用藥方面,出現頻次最高的單味藥為蒼術,其麩炒后有效成分蒼術苷A增量。研究顯示蒼術苷A可以通過調控甘油酸與L-蘇氨酸的代謝,影響甘油酯及甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸的代謝,從而緩解代謝紊亂,達到治療濕阻中焦的作用[15]。從藥效分析來看,補虛藥占比最高,化濕、利水、理氣、活血和清熱藥等次之且占比相似。代表性的核心藥組包括“黃芪+茯苓+桂枝”“郁金+柴胡”“紅曲+陳皮”“太子參+白術”等,可與高頻藥物聚類分析得出的六類新處方互相印證。其中“雞內金、海螵蛸、炙甘草、厚樸、竹茹、黃連、太子參”的配伍常用于消化系統合并病患者。濁瘀交阻使得肝氣不舒、脾氣不暢,因而妨礙胃腸,患者常兼痞滿、胃痛、溏瀉等癥。雞內金、海螵蛸用以固護胃腸黏膜;厚樸、甘草可以燥濕化痰,和中除滿;竹茹、黃連取溫膽湯之意,在祛濕的同時亦清膽腑虛火,除煩安神,既病防變;太子參與白蒼術配伍更是補脾益氣的首選藥組。而“柴胡、枳實、郁金、赤芍”等配伍常用于膽囊(道)或心腦血管合并病的患者,柴胡疏肝解郁、退熱補陽,是肝膽系統疾病常用引經藥;枳實與赤芍合用,可增破氣消積、活血化瘀之功;郁金具有保肝利膽、祛瘀止血之效,以上藥物于臨床均應用廣泛且見效甚佳[16-18]。

盧秉久教授對于理化檢查尚未見異常的MAFLD早期患者除進行健康宣教外,常囑以澤瀉、決明子、紅曲、山楂等作代茶飲[19];對于痰濁內阻證的患者常予荷葉、豆蔻以利濕化濁;對于濕熱蘊結證的患者常加大黃、黃連等清熱祛濕;肝郁脾虛證患者則加用炙黃芪、白術等兼顧補虛。肝主疏泄、調暢氣機,陳皮等理氣藥物的使用對于“化濁通脈”有著重要的輔助作用,同時良好的情緒有助于氣機的通暢,因此對于所有肝病患者,盧師在用藥治療的基礎上,同樣關注著患者不良情緒的調節,始終強調心理健康與生理健康的同等地位。

綜上所述,盧秉久教授認為MAFLD的關鍵病機在于“濁瘀互結”。臨床辨證時強調區分“濁氣”與“濁質”的深淺輕重,認為脈道不通貫穿疾病始終。治療上以“祛濕化濁,活血通脈”為大法,抓住主要矛盾辨證而治,對于重要兼證精巧選藥,以達到“肝胃同調、肝心同治、氣機暢達”等目標。