經導管主動脈瓣置換術相關腦卒中及腦栓塞保護裝置研究進展

李云峰 周世強，2 史喜德 李飛

主動脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）是心臟瓣膜的常見病變，發病率隨著年齡的增長而增加，常引起胸痛、呼吸困難和勞力性暈厥，并增加死亡風險［1］。AS可通過經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）或外科手術治療。與外科手術相比，TAVR具有創傷小、恢復快、死亡率低等優勢。然而腦卒中仍然是TAVR相關的嚴重并發癥之一，導致死亡率升高、軀體和認知功能惡化，并影響心理健康［2］。隨著TAVR的適應證從外科極高危、高危過渡到中危、低危重度AS人群［3-5］，腦卒中成為近年來關注的焦點。然而，腦卒中發生率卻并未隨著術者經驗增加而下降［6］。當前認為，大多數TAVR相關腦卒中是由于術中產生的栓子或組織碎片進入腦循環引起的栓塞［7］，腦栓塞保護裝置（cerebral embolic protection device，CEPD）通過捕獲栓塞碎片或將栓塞碎片引入降主動脈［8］，成為預防腦卒中的一種選擇。盡管CEPD的安全性已得到驗證，但支持CEPD廣泛使用和預防腦卒中的證據仍存在爭議［9］，本文將對TAVR相關腦卒中及CEPD的研究進展進行闡述。

1 TAVR 相關腦卒中

1.1 TAVR相關腦卒中的定義

不同研究中TAVR相關腦卒中的發生率高度依賴于研究對于腦卒中的定義。近期，瓣膜學術研究聯盟-3引入了TAVR相關神經系統事件的更新定義，該定義與之前的神經學學術研究聯盟（Neurologic Academic Research Consortium，NeuroARC）的定義保持一致。定義將腦卒中分為顯性中樞神經系統損傷（NeuroARC 1型）、隱性中樞神經系統損傷（NeuroARC 2型）和無中樞神經系統損傷的神經功能障礙（急性癥狀）（NeuroARC 3 型）。此外，根據發生時間將圍術期腦卒中分為急性腦卒中（＜24 h）和亞急性腦卒中（24 h～30 d）［10］。

1.2 30 d內腦卒中發生率

不同的研究中報道的TAVR術后30 d內顯性腦卒中的發生率為2.29%～6.36%［11］，大部分是缺血性的，往往發生于術后早期。Huded等［12］回顧性研究了2011—2017年在美國接受TAVR治療的101 430例患者發現，術后30 d內腦卒中發生率2.3%，其中短暫性腦缺血發作發生率0.4%。在所有腦卒中類型中，缺血性腦卒中91.5%，且48.9%的腦卒中發生在TAVR術后24 h內，68.4%的腦卒中發生在術后3 d內。隨著時間的推移，30 d內腦卒中發生率穩定；與未發生腦卒中患者相比，30 d內發生腦卒中的患者死亡風險增加了近6倍（HR6.1，P＜0.001）。而磁共振彌散加權成像（diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DW-MRI）發現， 68%～100%的患者在TAVR術后出現了缺血性腦損傷［13］。經顱多普勒超聲在所有接受TAVR治療的患者術中檢測到了腦栓塞信號，主要發生在球囊瓣膜成形術以及人工瓣膜定位和展開期間［14-15］。

1.3 遠期腦卒中發生率

TAVR術后發生遠期腦卒中的風險保持穩定，以缺血性腦卒中為主。Muntané-Carol等［16］觀察了3 750例TAVR術后存活超過30 d的患者，中位隨訪2年發現，腦卒中發生率為5.1%，術后4年的腦卒中年發生率1.5%～2.1%，其中缺血性腦卒中80.5%。Bjursten等［17］對一項納入10 467例接受TAVR治療的瑞典注冊研究顯示，TAVR術后3年內腦卒中年發生率2%～3%，其中89%為缺血性腦卒中。一項注冊研究表明，晚期腦卒中風險在術后6年內不變［12］。然而，在晚期腦卒中患者中，致殘性腦卒中發生率和住院死亡率分別高達69.5%和29.2%［16］。

1.4 栓塞碎片來源

通過對TAVR術中經Sentinel腦保護系統過濾下來的碎片分析發現，在75%～99%的CEPD中捕獲到了碎片，組織學分析發現，碎片主要來源于自體瓣葉、主動脈管壁、左心室心肌組織［18-21］。Seeger等［22］發現，TAVR術中捕獲的碎片主要成分為含有其他組織的急性血小板血栓（99%），其次為動脈壁（84%）、瓣葉彈性纖維（84%）和鈣化物質（58%），異物（33%）和心肌纖維（14%）較少，很少出現機化血栓和單純急性血栓。此外，研究發現不同瓣膜系統置入過程中產生的栓塞碎片的大小和數量也存在差異。與Sapien 3球囊擴張式瓣膜及Evolut R/PRO自膨脹式瓣膜相比，機械膨脹式Lotus瓣膜可導致產生更多≥1 mm的碎片，主要成分為異物、內皮細胞、鈣化物質和心肌組織，瓣葉組織較少；Sapien 3瓣膜系統產生的碎片中鈣化物質及異物含量低；而Evolut R瓣膜系統產生的碎片主要為自體瓣葉組織、動脈壁及鈣化物質［21，23］。

1.5 TAVR相關腦卒中的危險因素

不同文獻報道的TAVR相關腦卒中的危險因素不一致［24］?？赡茉黾幽X卒中危險的因素包括患者相關因素及手術相關因素?；颊呦嚓P因素包括高齡、體型較小、主動脈弓粥樣硬化的嚴重程度、主動脈瓣面積較小、新發心房顫動、慢性腎病、二葉式主動脈瓣、合并外周動脈疾病、左心室流出道及主動脈瓣鈣化嚴重程度；手術相關因素包括非經股動脈路徑、瓣膜脫落/移位、手術時間較長、使用瓣膜類型、球囊后擴張及瓣膜復位等［12，25-26］（圖1）。當前研究認為，早期腦卒中主要與手術操作相關，而晚期腦卒中主要與患者相關因素和長期瓣膜功能障礙相關［27］?？诜鼓齽┯兄跍p少早期腦卒中，而不降低晚期腦卒中發生風險［24］，但仍有待大規模研究證實。

圖1 TAVR 相關腦卒中的潛在機制Figure 1 Potential mechanisms related to stroke during and after TAVR

1.5.1 人工瓣膜類型 臨床報道的腦卒中發生率因使用瓣膜類型而異。在TAVR術后30 d內，使用Lotus、Evolut R和Sapien 3瓣膜系統的顯性腦卒中發生率分別為3.0%、3.8%和1.4%［22］。Seppelt等［28］進行的一項Meta分析顯示，使用球囊擴張式瓣膜術后30 d內腦卒中發生率低于自膨脹式瓣膜（1.8%比3.1%），但30 d后使用自膨脹式瓣膜的腦卒中風險反而較球囊擴張式瓣膜下降了38%。這可能與使用自膨脹式瓣膜時更頻繁的球囊后擴張有關［29］。然而，最近一項Meta分析納入了4項隨機對照試驗和14項傾向性匹配研究［30］，分析表明使用最新一代瓣膜系統時，30 d時腦卒中發生率在兩種瓣膜間比較，差異無統計學意義。

1.5.2 主動脈瓣解剖結構 與三葉式主動脈瓣相比，二葉式主動脈瓣患者TAVR術后發生的腦損傷更嚴重。一項Meta分析表明，接受TAVR的二葉式主動脈瓣患者，30 d腦卒中風險更高［31］。王建安團隊［32］研究發現，盡管兩組患者術后顯性腦卒中和新發腦缺血性病灶的發生率比較，差異均無統計學意義，但在二葉式主動脈瓣患者中，新發腦缺血性病灶數更多（4.0比2.0，P=0.008），單個病灶體積和總病灶體積更大。Kroon等［21］研究亦發現，二葉式主動脈瓣患者TAVR術中產生了更多≥1 000 μm的栓塞碎片。

2 CEPD

鑒于TAVR期間高發的栓塞碎片導致腦卒中，當前CEPD主要通過兩種原理實現對TAVR術中的腦保護，一種是以Sentinel系統為代表的濾過裝置，通過置于主動脈弓的網狀結構捕獲進入腦循環的碎片；另一種是以Triguard系統為代表的分流裝置，通過改變碎片的循環途徑，使碎片由腦循環進入體循環（表1）。

表1 腦栓塞保護裝置的主要特點Table 1 Main features of cerebral embolic protection devices

2.1 Sentinel系統

Sentinel系統是目前循證醫學證據最多的CEPD，也是唯一在歐洲和美國獲批臨床使用的裝置。該裝置為雙膜濾過系統，篩孔140 μm。通過6 Fr 鞘管經右側橈動脈或肱動脈導入，近端置于無名動脈，遠端置于左頸總動脈，左椎動脈未受保護。

在原理驗證研究中，大多數Sentinel系統在TAVR術中捕獲到了碎片，并減少了新發腦缺血性病灶數和病灶體積，患者院內死亡率及臨床腦卒中風險下降［20，33-35］（表2）。近期發布的最大規模PROTECTED TAVR研究［36］是一項前瞻性、多中心、隨機對照試驗，該研究共納入3 000例計劃經股動脈路徑的TAVR患者，以1∶1隨機分配至CEPD組（1 501例）和非CEPD組（1 499例），結果顯示TAVR術后72 h內或出院前的腦卒中發生率在兩組比較，差異無統計學意義，但CEPD使得致殘性腦卒中的風險下降了60%（P=0.02）。正在進行的一項多中心、隨機對照BHF PROTECT-TAVI研究［37］擬招募7 730例受試者，以1∶1隨機分配至CEPD組和非CEPD組，主要結局是TAVR術后72 h腦卒中發生率。該研究將為在TAVR術中常規使用CEPD降低腦卒中風險的臨床療效以及其成本效益提供進一步有力證據支持。

表2 不同腦栓塞保護裝置的主要臨床研究結果Table 2 Main clinical studies on different cerebral embolic protection devices

2.2 Triguard系統

TriGuard系統是一種偏轉裝置，已在歐洲獲批使用。篩孔130 μm，經股動脈導入（主入路對側），可實現全弓覆蓋。目前臨床上有TriGuardTMHDH（TG）和Triguard 3（TG 3）兩種型號。TG 3作為TG的升級版本，輸送系統管徑由9 Fr減小到8 Fr，無需與弓動脈分支貼合即可實現自我穩定。

2.2.1 TriGuardTMHDH DEFLECT Ⅲ研究［38］是關于TG的首個隨機多中心研究，結果表明TG安全可行，盡管DW-MRI顯示TG未能減少新發腦缺血性病灶數，但使得TAVR術后無腦損傷患者數量增加（26.9%比11.5%）、認知功能改善、住院期間顯性腦卒中發生率下降了3%。另一項多中心、單盲、隨機對照REFLECT Ⅰ研究［39］以2∶1比例隨機納入了258例患者，研究達到了其主要安全終點，分析發現，TG使腦缺血性病灶總體積減少了26%，而較大的腦缺血性病灶減少得更明顯。盡管差異無統計學意義，但這些結果提示，當對主動脈弓三支血管實現完全覆蓋時，TG可以減少較大面積腦栓塞的發生。然而TG不夠穩定，因TG系統移位、TAVR輸送系統在TG后方通過、術中輸送系統相互纏結以及TG被提前取出，導致REFLECT Ⅰ研究中，僅有57.3%的患者在術中實現了弓動脈完全覆蓋，該試驗提前終止。

2.2.2 Triguard 3 REFLECT Ⅱ研究［40］是一項前瞻性、多中心、單盲、隨機對照試驗，以2∶1隨機納入220例TAVR患者，結果顯示，與對照組相比，TG 3并未降低患者全因死亡率及腦卒中發生率，TG 3組的血管并發癥發生率更高（7.0%比0，P=0.04），但主要與TAVR通路相關，而與TG 3無關。盡管該研究并未對TG 3在臨床中應用提供有力的證據支持，但基于DW-MRI的事后分析顯示，與對照組相比，TG 3使腦缺血性病灶總體積＞500 mm3和＞1 000 mm3的患者分別減少了9.7%和44.5%，并且隨著對弓動脈覆蓋面積的擴大，減少趨勢更加明顯，提示TG 3可提供潛在的腦保護作用。盡管作為TG的升級版本，TG 3具有更大的濾過面積、更高的易用性和穩定性，但在REFLECT Ⅱ研究中，僅有59.3%的患者實現了TG 3的成功定位和對腦動脈的完全覆蓋，這可能掩蓋了當TG 3實現完全弓動脈覆蓋時的腦保護作用。

2.3 Emblok系統

Emblok系統是一種自帶4 Fr豬尾導管的圓錐形濾過裝置，經股動脈路徑定位于主動脈弓，靠近無名動脈，篩孔125 μm。Latib等［41］進行的首次人體試驗共納入了20例重度AS患者，所有系統均成功釋放并回收，在18例患者TAVR術中捕獲到了碎片，DW-MRI在19例患者中發現了新發腦缺血性病灶，病灶數量與體積與既往TAVR相關試驗結果類似。表明Emblok系統安全可行，但需要更大樣本量的研究證據支持。

2.4 Emboliner系統

當前的CEPD主要聚焦于防止栓塞碎片進入腦循環，而無法捕獲流向降主動脈的碎片。Emboliner系統的不同之處在于過濾器采用圓柱形鎳鈦合金編織網兜設計方式，能夠覆蓋大部分患者的所有大腦分支血管及非腦血管，該過濾器近端含有一個允許TAVR輸送系統通過的可擴張入口，可在整個TAVR過程中捕獲碎片，為大腦和全身提供全面栓塞保護，且不需要額外的手術路徑。SafePass 2研究［42］非隨機納入了31例TAVR患者，結果顯示在所有受試者的過濾器中均捕獲到了碎片，每例患者平均捕獲280個≥151 μm碎片和2 151個≥60 μm碎片，提示當實現對腦循環及體循環更完全保護時比部分保護更有效。

3 使用CEPD 仍產生腦卒中的原因

盡管在TAVR術中使用了CEPD，但仍發生腦栓塞。其中一個原因是CEPD的特定設計或個體解剖結構導致器械密封不完全。如使用Sentinel系統時左側椎動脈未受到保護，此外碎片還可能從過濾器與血管壁貼合間隙進入腦循環。其次，在CEPD放置過程中，器械與血管結構間相互移動，也會導致栓塞碎片產生［7］。另一個可能的原因是TAVR手術期間快速起搏導致血流動力學不穩定，增加了腦卒中風險［13］。

4 目前研究的局限性

現有的研究具有很大的局限性。迄今為止，尚無用于TAVR期間腦卒中風險評估的有效術前模型，在所有TAVR患者中常規使用CEPD的證據有限，仍缺乏關于CEPD最大獲益人群的明確建議［9］。先前關于CEPD預防腦卒中的研究及Meta分析結果相互矛盾。Ahmad等［43］進行的一項Meta分析顯示，CEPD未起到腦保護的作用。近期Baloch等［44］進行的一項Meta分析共納入128 471例患者，包括目前最大的隨機對照試驗PROTECTED TAVR研究，分析表明，在TAVR術中使用CEPD可降低致殘性腦卒中和出血事件的風險，但并不能減少非致殘性腦卒中的發生率、新發腦缺血性病灶數量和體積。此外，盡管已有研究表明TAVR術后隱性腦卒中導致早期發生認知功能下降和癡呆的風險增加［45］，但關于其臨床意義和長期后遺癥尚缺乏研究。當前，對腦卒中的評估仍然復雜，既往研究使用了不同的腦卒中定義，且各研究中腦卒中患者基線無明顯規律性，妨礙了研究間的可比性，而大部分研究側重于替代終點而非臨床硬終點，進一步增加了結局的不確定性。瓣膜學術研究聯盟-3對于TAVR相關腦卒中的定義，將推動未來研究朝著標準化邁進。

5 總結

腦卒中仍然是TAVR相關的嚴重且難以預測的并發癥，目前的研究證據已證實了使用CEPD的安全性及可行性，CEPD可降低TAVR術后無癥狀新發腦缺血性病灶的數量和體積大小，但關于CEPD臨床療效的確切證據仍然缺失，仍缺乏TAVR術中常規使用CEPD的明確證據，需要進一步的研究，更好地進行患者的選擇和風險分層，以確定CEPD的最佳適用人群。隨著高質量臨床研究的開展和CEPD的不斷開發和優化，將指導這一重要且不斷發展的臨床領域的更佳實踐。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突