腦卒中靜脈溶栓后早期神經功能惡化諾莫圖預測模型的建立與驗證

鄧 勇, 李 迪, 祁恒旭, 孫小鵬

(大連市中心醫院神經介入及神經重癥科, 遼寧 大連 116033)

腦卒中是腦血管疾病中最常見的類型,是由于腦部血管閉塞致腦組織缺血、缺氧發生壞死損傷的一種疾病,其發病率、并發癥發生率及死亡率均較高,危害性大。我國腦卒中臨床診治指南表明,急性缺血性腦卒中在發病4.5 h內給予靜脈溶栓(IVT)治療可恢復腦部血液供應,減少腦組織損傷[1]。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是臨床上常用的溶栓藥物,對腦卒中患者的療效及安全性已獲得廣泛認可,但仍有10%～40%的患者在接受rt-PA溶栓后,短期內神經功能好轉后呈漸進性或階梯型惡化,此現象稱為早期神經功能惡化(END),增加致殘風險[2-3]。因此,探究導致IVT后END的影響因素并早期識別和及時干預,對改善患者預后具有重要意義。

炎癥反應在腦卒中的發生、發展及不良預后中起到重要作用。中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)作為一種臨床常用的反映炎癥嚴重程度的實驗室指標,對癌癥、血管病變類疾病的預后具有較好的預測價值[4]。Hu等[5]研究報道,營養不良與腦卒中患者不良預后密切相關,營養不良可阻礙神經可塑性相關蛋白的表達,影響卒中后腦神經功能的恢復。預后營養指數(PNI)是一種客觀的易獲取的營養指標,在心腦血管疾病預后預測方面已獲得肯定[6]。本研究以二元Logistic回歸模型明確END的影響因素,并構建可視化風險列線圖模型,旨在為腦卒中溶栓后IVT的防治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年5月至2023年5月期間在本院就診的182例腦卒中患者的臨床資料,其中男性116例,女性66例,年齡51～76歲,平均年齡(65.03±6.42)歲。納入標準:(1)符合文獻[1]中關于腦卒中的相關診斷;(2)發病時間<4.5 h,符合溶栓適應證,接受rt-PA溶栓治療;(3)經頭部CT檢查排除顱內出血:(4)家屬同意經IVT治療,簽署本研究知情同意書;(5)資料完整、齊全。排除標準:(1)存在活動性內出血;(2)存在既往腦出血史;(3)伴有嚴重肝、腎功能障礙或嚴重糖尿病;(4)合并顱內腫瘤、動脈瘤等惡性腫瘤;(5)近3個月內有心肌梗死或外科創傷手術史;(6)合并嚴重自身免疫系統疾病及嚴重炎性疾病。本研究已獲本院倫理委員會審核批準(批號:2020019)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 入院時立即收集患者基線資料,包括年齡、性別、體質指數(BMI)、吸煙史、飲酒史、合并癥(糖尿病、高血壓、冠心病、高脂血癥、心房顫動)、既往腦梗死情況、美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分。入院后溶栓前,患者行頭顱CT檢查確定梗死部位(前循環皮質、基底節區、放射冠、后循環);腦血管超聲檢查明確責任血管狹窄程度,并行心電圖檢查;采集患者肘靜脈血8 mL兩份,其中一份全血以全自動血液細胞分析儀(希森美康,XS-500ix)檢測白細胞計數(WBC)、中性粒細胞計數(NE)、淋巴細胞計數(Lym)、血紅蛋白(Hb),另外一份離心10 min(3 000 r/min),取上層血清,采用全自動生化分析儀(山東博科生物產業有限公司,BK-200型)檢測血清白蛋白(Alb)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)水平;以指尖血檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平,根據患者病史、血管病變、實驗室指標等進行急性卒中Org10172治療試驗(卒中TOAST分型)[大動脈粥樣硬化性卒中(LAA)、心源性卒中(CE)、小動脈閉塞性卒中(SAO)、其他或原因不明卒中(UND)]。記錄發病至溶栓時間、溶栓時間。溶栓后再次評估NIHSS評分。

1.2.2 PNI和NLR計算 計算公式:PNI=5×Lym+Alb;NLR=NE/Lym。

1.2.3 END判斷標準及分組 END判定標準[7]:溶栓后24 h內NIHSS評分較入院時增加≥4分或死亡。根據溶栓后患者發生END的情況分為END組(n=52)和非END組(n=130)。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較兩組患者在年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、合并癥(糖尿病、高血壓、冠心病、高脂血癥、心房顫動)、卒中TOAST分型、梗死部位及TC、TG、HDL-C、LDL-C、Scr、UA水平方面比較,差異無統計學意義(P>0.05)。END組既往腦梗死占比、入院時NIHSS評分、發病至溶栓時間、溶栓時間、責任血管重度狹窄占比及HbA1c、WBC、NLR水平高于非END組,Hb、PNI水平則低于非END組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 導致腦卒中IVT后發生END的二元Logistic回歸分析將患者腦卒中IVT后發生END作為因變量(是=1,否=0),將END組和非END組存在差異的因素作為自變量,其中存在既往腦梗死(是=1,否=0)、責任血管狹窄程度(重度=2,中度=1,輕度=0)均為分類變量,其余為連續變量,全部納入二元Logistic回歸模型。結果顯示,入院時高NIHSS評分、高HbA1c、責任血管重度狹窄及高NLR和低PNI是腦卒中IVT后發生END的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 導致腦卒中IVT后發生END的二元Logistic回歸分析

2.3 腦卒中IVT后發生END的諾莫圖預測模型建立及驗證

2.3.1 預測模型構建 根據獨立危險因素建立腦卒中IVT后發生END的預測模型方程:Logit(P)=0.077+0.549×入院NIHSS評分+0.485×HbA1c+0.824×責任血管重度狹窄+1.123×NLR+1.279×PNI(χ2=20.542,P<0.001)。建立列線圖,每項獨立危險因素分值為上方Points標尺分值,總分范圍(Total Points)80～220分,對應風險范圍(Risk)0.1～0.9,分數越高發生END的風險越大。見圖1。

圖1 腦卒中IVT后發生END的諾莫圖模型列線圖 圖2 腦卒中IVT后發生END諾莫圖預測模型的校準曲線

2.3.2 模型內部驗證 Bootstrap法對腦卒中IVT后發生END預測模型進行內部驗證,結果顯示模型區分度良好(C-index指數=0.808,95%CI:0.725～0.882);Calibration curve顯示模型擬合度好(Hosmer-Lemeshowχ2=0.313,P=0.109),見圖2。

2.3.3 模型預測效能 分別單獨應用PNI、NLR預測腦卒中IVT后發生END的AUC為0.751、0.742;引入獨立危險因素構建的諾莫圖預測模型進行回顧性驗證,結果顯示其AUC為0.928(95%CI:0.880～0.961,P<0.05),靈敏度、特異度、約登指數分別為92.31%、91.54%、0.839,諾莫圖預測模型的預測效能優于PNI、NLR單獨預測效能(P<0.05)。見表3、圖3。

圖3 腦卒中IVT后發生END諾莫圖預測模型的ROC曲線圖

表3 構建諾莫圖模型預測IVT后發生END的風險價值

3 討論

隨著我國步入老齡化社會,腦血管疾病的發病率逐年攀升,給人們的身體健康造成很大威脅。黎建樂等[8]研究報道,我國腦卒中發病率以每年8.7%的速度上升,70%的生存者伴有不同程度的殘疾,三分之一的患者發生死亡。IVT已成為公認的開通血管、恢復神經功能的有效手段之一,但IVT后發生END會降低IVT的療效,致使患者病情出現惡化,嚴重影響其預后。因此,篩選腦卒中IVT后發生END的高危臨床因素,建立可視化風險預測模型,有助于快速甄別高風險人群,為臨床干預治療提供有力依據。

本研究對比IVT后END和未END患者的臨床資料,并通過Logistic回歸模型分析發現,入院時高NIHSS評分、高HbA1c、責任血管重度狹窄及高NLR和低PNI是腦卒中IVT后發生END的獨立危險因素,提示患者入院時NIHSS評分、HbA1c、責任血管狹窄程度及NLR、PNI與溶栓后發生END有關。分析其原因,腦卒中可導致腦組織和神經元細胞發生損傷引發局部炎癥反應,促使大量促炎因子釋放,可能使淋巴細胞數量和活性下降,大腦皮質的中性粒細胞則通過結合各種黏附分子聚集于缺血區域,釋放自由基、細胞因子等破壞血腦屏障,加劇IVT后缺血再灌注損傷,促使END的發生[9-10]。淋巴細胞和中性粒細胞可能以不同的機制介導卒中后的炎癥反應,誘導END的發生,而NLR可反映兩指標的綜合變化,更加穩定有效。Paudel等[11]研究發現,NLR值升高則急性腦缺血性腦卒中(AIS)患者發生顱內出血的風險增加。Wan等[12]研究發現,NLR是一種易計算的血清標志物,對成年急性缺血性和出血性卒中患者的短期預后具有較好的預測作用。

營養不良已被證實與心力衰竭、惡性腫瘤及卒中等多種疾病的不良預后有關。Xiang等[13]研究表明,患者營養水平與急性缺血性卒中(AIS)后3個月的預后結局相關,入院時營養不良會增加卒中患者溶栓后不良預后的風險。PNI是由Alb和Lym計算所得,是評估機體營養狀態的有效指標,具有易獲取、無創的特點。既往有研究報道,Alb對神經元具有保護作用,Lym有助于炎癥的愈合和修復,減少神經細胞損傷,因此PNI可能參與腦卒中后神經功能恢復[14-15]。卒中發生后營養狀況良好的患者可為機體提供充足的能量,抵御機體代償性消耗,利于器官功能的恢復,還可保護神經元細胞,促進中樞神經系統功能恢復,故PNI值偏高則可降低溶栓后END的發生風險[16-17]。

除上述危險因素外,入院NIHSS評分偏高、高HbA1c及責任血管重度狹窄亦可增加溶栓后發生END的風險。HbA1c水平較高時,體內處于高血糖狀態,炎癥反應更加劇烈,加重缺氧性神經元的損傷。NIHSS評分升高且高血糖,可導致血液高凝,促使責任血管發生重度狹窄,血流再灌注不足,IVT后發生END的風險增大[18-19]。

綜上所述,入院時高NIHSS評分、高HbA1c、責任血管重度狹窄及高NLR和低PNI是腦卒中IVT后發生END的獨立危險因素,引入獨立危險因素構建的諾莫圖預測模型區分度、擬合度良好,可直觀地預測IVT后發生END的風險,為早期篩查高風險END的人群提供參考依據,具有一定的臨床指導價值。