前列腺突入膀胱程度及尿TIMP-2水平與前列腺增生患者膀胱出口梗阻嚴重程度的相關性分析

張運偉, 李殷南, 沈 偉, 朱文堯, 夏志忠

(1上海健康醫學院附屬崇明醫院泌尿外科, 上海 202150; 2蚌埠市第三人民醫院泌尿外科, 安徽 蚌埠 233099)

前列腺增生又稱良性前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia,BPH),是老年男性常見疾病,可引發排尿障礙,主要癥狀為尿急、尿頻、排尿分叉、夜尿增多等[1-2]。BPH常會引起前列腺增大壓迫尿道,導致膀胱出口梗阻(Bladder outlet obstruction,BOO),使患者無法排尿,發生尿潴留,誘發尿路感染,降低患者生活質量[3]。目前對BOO以藥物治療或手術治療為主,尋找方便且無創的治療方案對BOO的治療具有重要臨床意義。前列腺突入膀胱程度(Intravesical prostatic protrusion,IPP)常用于診斷BPH,已有研究報道IPP與BHP患者的BOO癥狀具有顯著相關性[4]。金屬蛋白酶組織抑制劑-2(Tissue inhibitor of metalloproteinase-2,TIMP-2)在細胞外基質降解、組織修復和炎癥反應中扮演重要角色,其過度活性可導致炎癥和組織損傷,研究發現TIMP-2可以在尿液中被檢測,與尿路損傷程度具有相關性[5]。尿動力學檢測中通過壓力/流率測定得到膀胱出口梗阻指數(Bladder outlet obstruction index,BOOI)是診斷BOO的金標準,但該檢測方法對尿道有一定的創傷,可誘發不良事件[6]。本研究旨在探究前列腺突入膀胱程度及尿TIMP-2水平與前列腺增生患者膀胱出口梗阻嚴重程度的相關性,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2021年1月-2022年8月在上海健康醫學院附屬崇明醫院泌尿外科就診的99例BPH患者為研究對象,根據國際前列腺癥狀評分(International prostate symptom score, IPSS)[7]將患者分為3組,0～7評分為輕度組,共42例,8～19分為中度組,共25例,20～35分為重度組,共32例。納入標準[8]:(1)年齡≥50歲;(2)血清前列腺特異性抗原(Prostate-specific antigen, PSA)、體格檢查、影像學檢查等確診為BPH;(3)血清PSA≤4 ng/mL,或血清PSA為4～10 ng/mL,但游離PSA比值>0.25;(4)自愿參加研究,全程配合,簽署知情同意書。排除標準:(1)合并患有其他影響膀胱尿道功能的疾病,如膀胱結石、尿道狹窄等;(2)既往患有糖尿病、神經系統疾病,盆腔或尿道手術史;(3)有急性尿路感染史;(4)尿動力學檢查資料不完整。本研究經過上海健康醫學院附屬崇明醫院倫理委員會批準。

1.2 尿動力學檢測采用尿流動力學檢查儀進行檢測,患者在檢查床上取膝胸位,負壓管插入肛門,8F雙槍測壓管插入尿道,抽取膀胱殘余尿(Postvoid residual volume,PVR)并記錄,分析記錄最大尿流率(Maximum urinary flow rate,Qmax)、最大尿流率逼尿肌壓(Detrusor pressure of maximum urinary flow rate,Pdet.Qmax),計算膀胱出口梗阻指數(BOOI),計算公式:BOOI=Pdet.Qmax-2Qmax。

1.3 超聲檢查患者行超聲檢查前需大量飲水,將尿量控制在200～300 mL,膀胱保持充盈,采用經直腸超聲測量前列腺前后、左右、上下長度,計算整個前列腺體積(Total prostate volume,TPV),TPV=前后長度(cm)×左右長度(cm)×上下長度(cm)×0.52。前列腺突入腺體的頂端至膀胱頸基底部的垂直距離為IPP。

1.4 TIMP-2檢測使用膀胱測壓管收集患者尿液,取200 μL尿液用于TIMP-2檢測,使用TIMP-2含量檢測試劑盒進行TIMP-2水平檢測,檢測步驟依據試劑盒出廠說明書進行,根據說明書標準曲線計算尿TIMP-2濃度。

2 結果

2.1 3組患者基本資料對比對比3組患者的一般資料,隨著患病程度加重,患者年齡、TPV、IPSS均增大,差異有統計學意義(P均<0.05),BMI差異無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 3組患者基本資料對比

2.2 3組患者IPP與尿TIMP-2水平對比對比3組患者的IPP、尿TIMP-2水平,隨著患病程度加重,IPP、尿TIMP-2水平均增大,差異有統計學意義(P均<0.05),見表2。

表2 3組患者IPP與尿TIMP-2水平對比

2.3 3組患者尿動力學指標對比對比3組患者的尿動力學指標,隨著患病程度加重,Qmax下降,Pdet.Qmax、BOOI、PVR均升高,差異有統計學意義(P均<0.05),見表3。

表3 3組患者尿動力學指標對比

2.4 BOOI與IPP、尿TIMP-2及其他指標的相關性相關性分析結果顯示,3組患者BOOI與年齡、BMI、TPV、PVR無顯著相關性(P均>0.05)。輕度組、中度組和重度組患者BOOI與IPP、尿TIMP-2以及IPSS均呈正相關(P均<0.05),見表4。

表4 BOOI與IPP、TIMP-2及其他指標的相關性

2.5 多元Logistic回歸模型分析將分組列為因變量,年齡、BMI、TPV、IPP、尿TIMP-2、PVR列為自變量進行Logistic回歸分析,結果顯示IPP、尿TIMP-2與BOOI具有相關性(P均<0.05),見表5。

表5 多元Logistic回歸分析結果

2.6 IPP與尿TIMP-2預測BOO的ROC曲線分析按照國際尿控協會(International Continence Society,ICS)標準,將BOOI>40列為BOO,ROC曲線分析結果顯示IPP與尿TIMP-2單獨預測BOO均具有較強敏感性,IPP聯合尿TIMP-2檢測敏感性更高(P均<0.05),見圖1,表6、7。

圖1 IPP與尿TIMP-2預測BOO的ROC曲線

表6 IPP與尿TIMP-2預測BOO的曲線下面積

表7 曲線下面積對比

3 討論

本研究表明BPH患者的年齡、BMI、TPV、PVR與其BOOI無顯著相關性,在輕度、中度、重度3組患者中BOOI越大,IPSS分數越高,IPP越長,尿TIMP-2濃度越大,且IPP聯合尿TIMP-2預測BOO敏感性高,約登指數為0.823,敏感性0.895。

BOO是BPH患者重要的病理表現,當前具有創傷性的尿動力學檢測是診斷BOO的金標準,可以直接測量膀胱壓力和尿流率,從而判斷是否存在BOO[9],但部分患者由于排尿困難而無法進行尿動力學檢測,檢測結果也容易受到其他因素的影響。為避免尿動力學檢測的缺陷,一些無創手段如前列腺容積成像、前列腺尿道角測量等也被用于評估BOO,但是這些方法也存在一些問題,如費時費力、操作復雜[10]。研究發現IPP可作為評估BOO的有效指標,隨著IPP長度增加,IPSS評分、QOL評分、TPV、PVR也隨之增加,IPP與BOO呈正相關,IPP≥11mm作為預測BOO的標準其敏感性較高[11]。蔣振華等經過12個月隨訪發現IPP長度與BPH患者BOO呈正相關[12]。相對于有創的尿動力學檢測,IPP的檢測在臨床上方便進行,只需腹部超聲即可完成。本研究發現IPP與BOO存在顯著相關性,IPP可以反映出BPH患者排尿功能障礙程度和治療效果,因此IPP可以作為診斷BOO的有效指標,在BPH患者的管理中發揮重要作用,但是IPP也有一些局限性,比如容易受到前列腺形態、尿道長度、膀胱頸位置等因素的影響。因此,尋找一種簡便、客觀、敏感的BPH生物標志物具有重要的臨床意義。

TIMP-2是一種調節前列腺增生的重要蛋白質,主要通過抑制金屬蛋白酶的活性來調控細胞外基質降解和組織修復。作為一種天然的抗蛋白酶,TIMP-2在調節細胞增殖、纖維化和炎癥反應等生理過程中起著重要的作用,研究發現TIMP-2在泌尿系統疾病中也發揮著重要的作用[13]。尿TIMP-2是指從尿液中檢測到的TIMP-2水平,研究認為尿TIMP-2參與了細胞外基質重塑及膀胱壁纖維化的病理生理過程,尿TIMP-2水平可預測尿路損傷[14]。多項研究顯示MMP-2在前列腺增生中過度表達[15-16],TIMP-2是MMP-2的天然抑制劑,與MMP-2具有高度親和力,可以與其結合成復合物使MMP-2失活,抑制疾病發展[17]。因此,TIMP-2在BPH中可能起到了保護性的作用。本研究結果顯示隨著患者疾病程度加重,尿TIMP-2濃度隨之升高,TIMP-2濃度與BPH患者BOOI呈正相關,并用ROC分析了尿TIMP-2水平對BOO的診斷效能,敏感性高,但特異性稍低。進一步研究發現將IPP與TIMP-2進行聯合診斷,可以提高TIMP-2診斷的特異性,同時也提高了IPP的敏感性,所以IPP與TIMP-2聯合診斷BOO具有重要意義。

綜上所述,IPP、尿TIMP-2與前列腺增生患者BOO嚴重程度具有相關性,且IPP聯合尿TIMP-2預測BOO具有較高敏感性,表明其作為一種非侵入性生物標記物有潛在價值,這也為臨床制定無創預測方案提供了參考依據。