PD患者全身免疫炎癥指數和免疫球蛋白水平與運動并發癥的關聯性分析

馮婷婷, 夏 歡, 王子豪, 張明洋, 楊新玲

(1新疆醫科大學第二附屬醫院神經內科; 2新疆神經系統疾病研究重點實驗室; 3新疆神經系統疾病臨床研究中心, 烏魯木齊 830063;4新疆醫科大學, 烏魯木齊 830017)

帕金森病 (Parkinson′s disease,PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二大常見神經退行性疾病,臨床表現為運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿勢步態的異常。隨著疾病的進展逐漸出現運動障礙,嚴重影響患者日常生活能力及身心健康[1]。研究發現免疫系統及炎癥反應在PD的病理特征和臨床表現中發揮著重要作用[2]。全身炎癥衍生的促炎性細胞因子、趨化因子、淀粉樣前體蛋白等激活神經膠質細胞,大腦中的T細胞和膠質細胞可以誘導炎癥和神經毒性分子生成,導致慢性神經炎癥和神經元變性[3]。提示中樞神經系統免疫細胞的激活和外周免疫細胞釋放神經毒性分子及炎癥介質是加速PD發生和進展的一個因素[4]。外周血中性粒細胞計數/淋巴細胞比值(Neutrophil-lymphocyte ratio,NLR)和全身免疫炎癥指數(Systemic immune-inflammation index,SII)是一種外周炎癥標志物,是全身炎癥水平的有效指標[5],可作為心血管疾病、腦血管疾病、神經退行性疾病預后的預測因素[6-8]。人體內的球蛋白分為α1、α2、β、γ免疫球蛋白4種,廣泛存在于體液及淋巴細胞膜表面,是簡單易測的免疫學指標[8]。本研究分析PD運動并發癥與患者外周血NLR、SII、α1、α2、β、γ 球蛋白的表達水平的關聯性,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2022年1月- 2023年6月新疆醫科大學第二附屬醫院神經內科確診的218例PD患者為研究對象,其中女性116例,男性102例,平均年齡(67.1±8.7)歲。將臨床發生癥狀波動和異動癥的58例PD患者歸入有運動并發癥組,未發生癥狀波動和異動癥的160例PD患者歸入無運動并發癥組。癥狀波動包括劑末現象和開關現象,異動癥包括劑峰異動、雙向異動、清晨肌張力障礙。所有患者均參照英國PD腦庫帕金森的診斷標準[9]。排除標準:(1)反復發生卒中的患者;(2)PD癥狀的階梯型進展;(3)反復腦外傷病史或者有明確的腦炎病史;(4)服用抗精神病類藥物的病程中出現癥狀波動和異動癥;(5)核上性凝視麻痹;(6)CT顯示腦腫瘤或交通性腦積水;(7)大劑量左旋多巴治療無效(排除吸收不良導致的無效);(8)MPTP接觸史;(9)合并多器官功能障礙。本研究通過新疆醫科大學第二附屬醫院倫理委員會審核,所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集兩組患者年齡、性別、身體質量指數(Body mass index,BMI)、受教育程度、吸煙飲酒史、健康狀況、藥物使用情況、發病年齡、左旋多巴等效日劑量(Levorlopa-equivalent daily dose,LEDD)、統一帕金森病分級量表Ⅲ(Unified Parkinson′s Disease rating scaleⅢ,UPDRSⅢ)評分、Hoehn-yahr(H-Y)分期,評估兩組一般情況和疾病嚴重程度。H-Y分期按照:0級無體征;1.0級單側患病;1.5級單側患病,并影響到中軸的肌肉,或另一側肢體可疑受累;2.0級雙側患病,未損害;2.5級輕度雙側患病,姿勢反射稍差,但是能自己糾正;3.0級雙側患病,有姿勢平衡障礙,后拉試驗陽性;4.0級嚴重的殘疾,但是能自己站立或行走;5.0級不能起床,或生活在輪椅上[10]。UPDRS-Ⅲ評分內容包括:面部表情、手部動作、強直、姿勢、步態等14個項目,總分范圍0～56分,分值越高,癥狀越重。

1.2.2 血液指標的測定 患者入院次日清晨,采集兩組患者空腹靜脈血2 mL于抗凝管,采用SYSMEX XN-3000全自動血細胞分析儀進行血常規檢測,檢查指標包括:白細胞計數(參考范圍3.5×109～9.58×109個/L)、血小板計數(參考范圍125×109～350×109個/L)、淋巴細胞絕對值(參考范圍1.1×109～3.2×109個/L)、中性粒細胞絕對值(參考范圍1.8×109～6.3×109個/L)、單核細胞絕對值(參考范圍0.1×109～0.6×109個/L)、NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞[10]、SII=血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數[11]。

1.2.3 白蛋白及免疫球蛋白的測定 采集兩組患者空腹靜脈血2 mL于抗凝管,4℃,4 000 r/min離心5 min,采用美國貝克曼爾特特種蛋白分析儀檢測血清中α1、α2、β、γ-球蛋白及A-白蛋白的水平。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較與無運動并發癥組比較,有運動并發癥組性別、年齡、BMI、受教育情況、吸煙、飲酒、健康狀況、發病年齡、UPDRSⅢ差異無統計學意義(P>0.05);有運動并發癥組LEDD和H-Y分期升高,他汀類藥物使用人數占比降低,差異有統計學意義(P<0.05),見表1。

2.2 兩組患者血液指標、NLR和SII比較與無運動并發癥組比較,有運動并發癥組血小板計數、NLR和SII升高,淋巴細胞絕對值降低,差異有統計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者血液指標、NLR和SII比較

2.3 兩組患者A-白蛋白及α1、α2、β、γ免疫球蛋白水平比較與無運動并發癥組比較,有運動并發癥組γ-球蛋白升高,A-白蛋白降低,差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組患者A-白蛋白及α1、α2、β、γ免疫球蛋白水平比較

2.4 PD患者發生運動并發癥危險因素Logistic回歸分析經Logistic回歸分析表明SII、A-白蛋白、γ-球蛋白、H-Y分期是PD運動并發癥的危險因素(P<0.05),見表4、5。

表4 賦值表

表5 PD患者發生運動并發癥危險因素Logistic回歸分析

2.5 SII、A-白蛋白、γ-球蛋白和對H-Y分級PD發生運動并發癥的預測價值經ROC分析顯示,SII、A-白蛋白、γ-球蛋白和H-Y分期對預測PD運動并發癥的AUC值分別為0.752、0.643、0.704、0.746,95%CI分別為0.683～0.822、0.549～0.737、0.619～0.788、0.670～0.823。聯合檢測的AUC值為0.858,95%CI為0.796～0.920,見表6、圖1。

圖1 SII、A-白蛋白、γ-球蛋白和H-Y分期對PD運動并發癥發生的ROC曲線圖

表6 SII、A-白蛋白、γ-球蛋白和H-Y分期對PD運動并發癥發生的預測價值

3 討論

在PD的疾病進展過程中,左旋多巴的治療效果隨著時間的推移相對減弱,逐漸出現藥效波動導致一系列的運動并發癥,嚴重影響患者的生存質量[12]。目前,PD運動并發癥的發生機制尚未完全闡明。本研究發現PD有運動并發癥組NLR、SII和γ-球蛋白高于PD無運動并發癥組, A-白蛋白低于有運動并發癥組。經Logistic回歸分析,提示SII、A-白蛋白、γ-球蛋白、H-Y分期是PD運動并發癥的危險因素。

本研究中NLR和SII在有運動并發癥組顯著高于無運動并發癥組,這與多位學者的研究結果相同[13-14]。研究表明,早期PD患者外周血白細胞分類計數已經發生改變,與PD的臨床癥狀相關[15]。相較于健康人群,PD患者外周血中的中性粒細胞計數較高,淋巴細胞計數較低。較高的中性粒細胞計數與PD患者疾病進展和黑質紋狀體區多巴胺能神經元變性相關,其機制與PD中樞神經變性相關蛋白的修飾相關,特別是腦脊液a-突觸核蛋白和淀粉樣蛋白-β的代謝途徑[16-17]。此外血小板膜上存在豐富的神經遞質受體、轉運受體和單胺氧化酶B,可參與神經遞質代謝,調節多巴胺代謝水平,影響PD疾病的進展[18-19]。

本研究中有運動并發癥組A-白蛋白水平低于無運動并發癥組,γ-球蛋白水平高于無運動并發癥組,與 Wang等[20]的研究結果相一致。血清白蛋白在反映營養狀況方面發揮著重要作用[21],提示有運動并發癥組存在一定的營養狀況受損。有運動并發癥組γ-球蛋白水平較高,提示在抗原刺激后體內適應性免疫系統迅速參與免疫反應,IgG、IgE、IgA抗體以抗原結合片段(Fragment of antigen binding,Fab)段結合抗原表位,通過其Fc段與表面具有Fcγ受體的免疫細胞結合,增強抗體依賴性免疫細胞的免疫細胞毒性,增強多巴胺神經元的損傷并參與神經元的免疫反應,提示PD患者存在更活躍的免疫活動[22-23]。

本研究中有運動并發癥組比無運動并發癥組存在更高的H-Y分期,與多項研究的結果一致[24-26]。H-Y分期是依據臨床癥狀的累及范圍及嚴重程度進行劃分的最常用的PD臨床疾病分期標準[27]。依據Braak假說,PD由延髓、嗅球、舌咽、迷走神經運動背核進展至腦橋背蓋部、中縫核后部及藍斑-藍斑下復合體、中腦,黑質致密部受、基底前腦和中間皮質、新皮層以及新皮層初級感覺聯合區、運動前區逐漸受累[28]。隨著疾病的進展受累區域的增加,以及不同區域巴胺神經元丟失的積累效應,導致PD患者出現癥狀波動和異動癥的可能性更大[29]。

綜上所述,本研究發現較高水平的SII、γ-球蛋白、H-Y分期和較低水平的A-白蛋白是發生PD運動并發癥的危險因素。提示PD的免疫反應指標、營養狀況和疾病進展與PD的運動并發癥發生存在一定的關聯。