連花清瘟膠囊治療成人流行性感冒的有效性與安全性及經濟性評價

梁婉嫻 曹世歡 張麗寧 楊春陽 劉春暉 王 萍 金雪晶*

流行性感冒是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，一般臨床表現為發熱、畏寒、頭暈頭痛、全身酸痛、咳嗽、咽痛等[1]。無并發癥者病程呈自限性，多于發病3～5 d 后發熱逐漸消退。但部分患者因出現肺炎等并發癥或基礎疾病加重可發展成重癥病例，若不及時進行治療，則會引起多器官功能衰竭，甚至死亡，造成嚴重的個人健康隱患和公共衛生負擔。世界衛生組織數據估計，全球每年成人流感罹患率為5%～10%。每年全球有300 萬～500 萬重癥流感病例，29 萬～65 萬病例死于流感相關呼吸系統疾病[2]，此外，全球疾病負擔研究數據顯示，2017 年全球5.6%下呼吸道感染死亡可歸因于流感[3]。因此，流感是全球公共衛生的高負擔疾病[4]。流感可用抗病毒藥物治療，然而抗病毒治療有局限性：用于治療流感的主要抗病毒藥物奧司他韋在癥狀發作后48 h內服用才有效；抗病毒藥物的有效性和安全性因癥狀嚴重程度和流感毒株而異，隨著抗病毒藥物的使用越來越普遍，耐藥性也隨之增加。WHO 在對證據進行了審查后，將基本藥物清單上的奧司他韋從核心藥物降級為補充藥物[2]。由于全球流感的沉重負擔，迫切需要更多的治療方法和藥物。

在中國，中醫藥已被用于對抗流感數千年。一項Meta 分析報道，中醫治療比抗病毒治療具有退熱更快的效果，中西醫結合治療患者的病毒排出持續時間比單獨使用抗病毒治療的患者更短[5]。其中，連花清瘟膠囊為我國應對傳染性公共衛生事件的代表藥物，其由連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草組成，具有抗病毒、抗菌、抗炎、解熱、調節免疫等多種功效[6]。2020 年2 月，連花清瘟膠囊（顆粒）被列入《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[7]，2021 年連花清瘟膠囊被《中醫藥治療流感臨床實踐指南（2021）》[8]列入流感治療強推薦藥物。目前，連花清瘟膠囊和連花清瘟膠囊聯合奧司他韋膠囊治療流感的臨床試驗相繼開展，閆雨蒙等[9]、盧芬萍等[10]也發表了相關的系統評價和Meta 分析，但目前缺乏相關的經濟學評價，因此，本研究就連花清瘟膠囊和連花清瘟膠囊聯合奧司他韋膠囊治療成人流感的有效性、安全性、經濟性進行評價，為流行性感冒臨床治療方案的選擇及國家衛生決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 網狀Meta 分析

1.1.1 文獻檢索策略 計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺、中文期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、EMbase、Cochrane Library。檢索時限為建庫至2022 年9 月。中文檢索詞為：“磷酸奧司他韋膠囊”“神經氨酸酶抑制劑”“可威”“達菲”“連花清瘟膠囊”“流感”；英文檢索詞為：“oseltamivi”“tamiflu”“neuraminidase inhibitor”“Lianhua Qingwen Granules”“influenza”。

1.1.2 納入與排除標準 納入標準：1）研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）。2）研究對象：明確診斷為流感的成人患者（研究對象包含成人患者的文章均納入），不限性別、種族。3）干預措施：試驗組為連花清瘟膠囊或連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊；對照組采用連花清瘟膠囊或磷酸奧司他韋膠囊治療。4）結局指標：包括臨床總有效率、不良反應發生率、完全退熱時間、咽痛緩解時間、咳嗽咳痰緩解時間、鼻塞流涕緩解時間。

排除標準：1）觀察性研究、綜述、個案等非RCT研究；2）動物實驗和體外實驗；3）無法提取數據、數據重復發表的文獻；4）試驗組包括連花清瘟膠囊或連花清瘟膠囊聯合奧司他韋膠囊以外的干預措施；5）含成人和兒童混合人群但無單獨報告成人患者數據的研究。

1.1.3 結局指標 本研究以臨床總有效率為主要結局指標；次要結局指標：不良反應發生率、完全退熱時間、咽痛緩解時間、咳嗽咳痰緩解時間、鼻塞流涕緩解時間。

1.1.4 數據篩選與提取 將檢索到的文獻導入EndNote 文獻管理軟件中，剔除重復文獻，由兩位研究人員讀取文章標題和摘要，初步去除明顯不相關的文獻，再對文章全文進行閱讀，根據納入標準與排除標準確定是否納入文章，如存在分歧則征求第三方意見。最后將文獻的相關信息納入設計的資料提取表中。資料提取采用Excel 表格制訂統一的數據提取表，內容包括：納入研究的基本信息：第一作者姓名、發表年份、研究疾病、樣本量；研究設計類型及質量評價的關鍵要素：基線是否可比、分組方法、是否采用盲法及相應介紹、失訪或退出的理由及數量；試驗組與對照組的基線特征：年齡、性別、患病情況；干預措施的詳細描述、療程、隨訪時間；結局指標：臨床總有效率、完全退熱時間、咽痛癥狀緩解時間、咳嗽咳痰癥狀緩解時間、鼻塞流涕癥狀緩解時間、不良反應發生率。如果遇到具有多個分組的臨床試驗，提取與本研究直接相關的試驗組和對照組。

1.1.5 文獻質量評價 臨床RCT 采用Cochrane 官網發布的隨機對照試驗偏倚風險評估工具2.0（risk of bias 2.0, RoB 2）進行質量評價，從以下5 個范疇評價研究過程存在的偏倚大?。弘S機化過程、偏離既定干預措施、結果數據缺失、結局數據測量、選擇性報告結果的偏倚[11]。將文獻質量評為低風險偏倚、對風險有一定擔憂、高風險偏倚。由兩位研究者獨立進行方法學質量評價，若有不同意見經討論仍不能解決時請第三位研究者協助解決。

1.1.6 統計學分析 本研究使用R軟件，采用貝葉斯框架進行網狀Meta 分析，二分類變量采用相對危險度（relative risk, RR）值作為效應分析統計量，連續變量選擇標準化均數差（standardized mean difference, SMD）作為效應分析統計量，各效應量均提供其95%置信區間（95%CI）。統計學異質性以I2值作為效應指標，當I2≤50%采用固定效應模型；當I2＞50%，采用隨機效應模型并通過敏感性分析探討異質性來源。

1.2 經濟學評價

1.2.1 研究角度 醫療系統角度。

1.2.2 研究設計類型 本研究采用決策樹模型對連花清瘟膠囊與連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊進行成本-效果分析。

1.2.3 模型結構 本研究采用決策樹模型進行成本-效果分析。以臨床總有效率為效果指標，將臨床有效賦值為1，臨床無效賦值為0。

1.2.4 模型參數

1.2.4.1 成本 本研究從醫療系統角度出發，由于數據的可獲得性和研究實際執行的局限性等，成本只計算直接醫療成本，包括門診成本的各項費用（掛號費、藥費、化驗費等）以及不良反應的治療費用。假設試驗組和對照組的掛號費、檢查費、化驗費等相抵消。納入的文獻未提及有嚴重的不良反應及不良反應的治療措施，因此對不良反應的治療費用不進行計算。本研究時限為5 d，由于研究時限較短，本次藥物經濟學評價對成本不進行貼現。

根據日均藥品費用和藥品使用的療程天數對療程治療成本進行估算，即療程治療成本=療程用藥天數×日均藥品費用。日均藥品費用根據說明書中的用法用量和藥智數據庫提供的單位制劑中標均價進行計算。療程天數以說明書為準。

1.2.4.2 效果 本研究的效果指標為臨床總有效率，但納入的文獻均未統一療效判定的標準，因此臨床總有效率僅根據文章中臨床痊愈、顯效、有效之和計算。根據單組Meta 分析得到磷酸奧司他韋膠囊的有效率，以及網狀Meta 分析計算的連花清瘟膠囊和連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊與磷酸奧司他韋膠囊比較的RR值，來估算連花清瘟膠囊和連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊的有效率。由于治療時間未超過1 年，本研究對效果也不進行貼現。

1.2.4.3 評價方法 若兩組效果無顯著差異，采用最小成本分析法進行評價，即成本最小方案經濟性最優。若有顯著差異，則采用TreeAge Pro 2019 軟件，進行成本-效果分析。在成本-效果分析中，采用增量分析方法計算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER），根據ICER 判斷其經濟性。

1.2.4.4 敏感性分析 本研究分別進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析來評價不確定性參數對結果的影響。1）單因素敏感性分析：參數包括藥品價格、療程天數、RR值。藥品價格的變化范圍假定在基線值的10%上下浮動，療程天數浮動范圍來源于文獻中的療程天數，RR值的范圍來自95%CI。2）概率敏感性分析：參數包括藥品價格、療程天數、RR值、P值。假設藥品價格符合Gamma 分布，RR值符合Lognormal 分布，磷酸奧司他韋膠囊單組有效率的點估計值P符合Beta 分布，進行1 000 次蒙特卡洛模擬，判斷在不同閾值下各方案具有經濟性的概率。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質量評價

2.1.1 文獻納入情況 初步檢索共獲得1 216 篇文獻，經過篩選，最終納入22 篇文獻[12-33]，共入選2 323 例患者。文獻檢索流程見圖1，納入文獻基本信息見表1，證據關系見圖2。

表1 納入文獻基本信息

圖1 文獻篩選流程

圖2 納入文獻證據關系

2.1.2 文獻質量評估 在納入的22 項研究中，有6 項明確說明使用何種方法生成隨機序列，其他研究提及使用隨機分組而未對具體方法與過程進行描述；22 篇文獻均未提及是否采用盲法及分配隱藏；在結局的測量和報告上，3 篇有較高偏倚風險。文獻質量評價結果顯示文獻質量總體偏低。見圖3。

圖3 文獻偏倚風險分布

2.2 網狀Meta 分析

2.2.1 總有效率 納入16 項研究[14-18,21-24,26-31,33]進行網狀Meta 分析，分析結果顯示：1）以磷酸奧司他韋膠囊組作為共同對照組，連花清瘟膠囊組[RR=1.062，95%CI（0.955 5～1.162）]，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊組[RR=1.179，95%CI（1.082～1.293）]；2）連花清瘟膠囊組與連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊相比[RR=0.9，95%CI（0.79～1.0）]。見圖4。不同干預措施的優選概率排名曲線（SUCRA）指標下的表面積結果顯示：連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊（0.98）＞連花清瘟膠囊（0.46）＞磷酸奧司他韋膠囊（0.06）。通過節點分析法進行一致性檢驗，由節點分析圖（圖5）可知，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟膠囊、磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟膠囊、連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊與磷酸奧司他韋膠囊的直接比較、間接比較和網狀比較P值均大于0.05，沒有統計學差異，即一致性較好。

圖4 總有效率森林圖

圖5 節點拆分結果森林圖

2.2.2 完全退熱時間 對匯報了該結局指標的16 項研究[12-14,17-23,25,26,28-30,32]進行網狀Meta 分析，網狀Meta 分析結果顯示：1）以磷酸奧司他韋膠囊組作為共同對照組，連花清瘟膠囊組[MD=-0.31，95%CI（-0.94～0.32）]，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊組[MD=-0.90，95%CI（-1.6～-0.18）]；2）連花清瘟膠囊組與連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊相比[MD=0.59，95%CI（-0.37～1.54）]。見圖6。不同干預措施的SUCRA 指標下的表面積結果顯示：連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊（0.91）＞連花清瘟膠囊（0.53）＞磷酸奧司他韋膠囊（0.06）。

圖6 退熱時間森林圖

2.2.3 咽痛緩解時間 納入8 篇文章[12-13,15,19,21,27-28,33]進行網狀Meta 分析，結果顯示：1）以磷酸奧司他韋膠囊組作為共同對照組，連花清瘟膠囊組[MD=-0.20，95%CI（-1.0～0.63）]，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊組[MD=-1.3，95%CI（-2.4～-0.11）]；2）連花清瘟膠囊組與連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊相比[MD=1.06，95%CI（-0.18～2.33）]。見圖7。不同干預措施的SUCRA 指標下的表面積結果顯示：連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊（0.84）＞連花清瘟膠囊（0.62）＞磷酸奧司他韋膠囊（0.29）。通過節點分析法進行一致性檢驗，由節點分析圖（圖8）可知，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟膠囊、磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟膠囊、連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊與磷酸奧司他韋膠囊的直接比較、間接比較和網狀比較P值均大于0.05，沒有統計學差異，即一致性較好。

圖7 咽痛緩解時間森林圖

圖8 節點拆分結果森林圖

2.2.4 咳嗽咳痰緩解時間 納入9 篇文章[12-13,19-20,22,26-27,30,33]進行網狀Meta 分析，結果顯示：1）以磷酸奧司他韋膠囊組作為共同對照組，連花清瘟膠囊組[MD=-1.3，95%CI（-2.4～-0.084）]，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊組[MD=-1.8，95%CI（-3.0～-0.51）]；2）連花清瘟膠囊組與連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊相比[MD=0.48，95%CI（-1.197～2.25）]。見圖9。不同干預措施的SUCRA 指標下的表面積結果顯示：連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊（0.98）＞連花清瘟膠囊（0.38）＞磷酸奧司他韋膠囊（0.13）。通過節點分析法進行一致性檢驗，由節點分析圖（圖10）可知，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟膠囊、磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟膠囊、連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊與磷酸奧司他韋膠囊的直接比較、間接比較和網狀比較P值均大于0.05，沒有統計學差異，即一致性較好。

圖9 咳嗽咳痰緩解時間森林圖

圖10 節點拆分結果森林圖

2.2.5 鼻塞流涕緩解時間 納入11 篇研究[12-14,17,20,22-23,26-28,33]進行網狀Meta 分析，結果顯示：1）以磷酸奧司他韋膠囊組作為共同對照組，連花清瘟膠囊組[MD=-0.65，95%CI（-1.7～-0.40）]，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊組[MD=-0.93，95%CI（-2.1～-0.20）]；2）連花清瘟膠囊組與連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊相比[MD=0.28，95%CI（-1.26～1.83）]。見圖11。不同干預措施的SUCRA 指標下的表面積結果顯示：連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊（0.93）＞連花清瘟膠囊（0.38）＞磷酸奧司他韋膠囊（0.20）。通過節點分析法進行一致性檢驗，由節點分析圖（圖12）可知，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟膠囊、磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟膠囊、連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊與磷酸奧司他韋膠囊的直接比較、間接比較和網狀比較P值均大于0.05，沒有統計學差異，即一致性較好。

圖11 鼻塞流涕緩解時間森林圖

圖12 節點拆分結果森林圖

2.2.6 安全性 納入12 篇文章[12,14-15,17,19,22-24,26-28,33]進行網狀Meta 分析，結果顯示：1）以磷酸奧司他韋膠囊組作為共同對照組，連花清瘟膠囊組[RR=0.65，95%CI（0.238 4～1.711）]，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊組[RR=0.56，95%CI（0.159 4～1.700）]；2）連花清瘟膠囊組與連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊相比[RR=1.16，95%CI（0.31～4.9）]。見圖13。不同干預措施的SUCRA 指標下的表面積結果顯示：連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊（0.73）＞連花清瘟膠囊（0.62）＞磷酸奧司他韋膠囊（0.15）。通過節點分析法進行一致性檢驗，由節點分析圖（圖14）可知，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟膠囊、磷酸奧司他韋膠囊與連花清瘟膠囊、連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊與磷酸奧司他韋膠囊的直接比較、間接比較和網狀比較P值均大于0.05，沒有統計學差異，即一致性較好。

圖13 不良反應發生率森林圖

圖14 節點拆分結果森林圖

2.3 經濟學評價結果

2.3.1 成本 本研究從醫療系統角度出發，只考慮患者的直接醫療成本。不同治療方案的成本差異僅體現在用藥成本上。日藥品費用成本見表2。各治療方案的療程天數在不同的研究中有所不同，磷酸奧司他韋說明書中的療程天數為5 d，因此所有方案的療程均按5 d 計算。

表2 3 種治療方案的日藥品費用成本和使用療程

2.3.2 效果 以臨床總有效率為效果指標，通過R軟件，計算磷酸奧司他韋膠囊單組的臨床總有效率為84.00%，通過磷酸奧司他韋膠囊臨床總有效率與RR值相乘分別獲得連花清瘟膠囊組臨床總有效率為89.2%，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊組臨床總有效率為99.0%。見表3。

表3 3 種治療方案的臨床總有效率、RR 值和95%CI

2.3.3 成本-效果分析 增量成本-效果分析結果顯示，3 種治療方案中，連花清瘟膠囊組成本最低，效果比磷酸奧司他韋膠囊組好，磷酸奧司他韋膠囊組與連花清瘟膠囊組比較的ICER 為-1 294.2，為絕對劣勢方案。連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊組與連花清瘟膠囊組比較的ICER 為986.7，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊方案每提高1%的臨床總有效率患者需要多花費9.8 元，為可能具有經濟性的方案。見表4。

表4 3 種治療方案的成本-效果比較

2.3.4 敏感性分析

2.3.4.1 單因素敏感性分析 對藥品價格、療程天數、RR值進行單因素敏感性分析，得到連花清瘟膠囊與連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊的單因素敏感性分析結果，如圖15。結果顯示，連花清瘟膠囊的RR值對結果影響最大，ICER 分布在527.29～6 077.69，連花清瘟膠囊日費用和磷酸奧司他韋療程天數對結果影響較小。

圖15 連花清瘟膠囊與連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊的單因素敏感性分析旋風圖

2.3.4.2 概率敏感性分析 通過軟件TreeAge Pro 2019，進行1 000 次蒙特卡洛模擬，驗證不同概率下的結果差異。見圖16。概率敏感性結果顯示，隨著意愿支付值增加，連花清瘟膠囊組具有經濟性的概率逐漸下降，當意愿支付值為1 050 元時，連花清瘟膠囊具有經濟性的概率為58.1%，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊具有經濟性的概率為41.9%；當意愿支付值為3 500 元時，連花清瘟膠囊具有經濟性的概率為9.3%，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊具有經濟性的概率為90.7%。

圖16 成本-效果可接受曲線

3 討論

與西醫對癥治療的觀念不同，中醫藥始終堅持辨證論治的原則，在防治流感的過程中，中醫藥治療并非只針對病原體，而是通過整體治療，辨證論治，恢復機體免疫功能，抑殺病毒，既注重驅邪，也注重調護人體的正氣，達到“正氣存內，邪不可干”的效果，采取中醫藥早期介入，可透邪于外、瀉熱于內、和解表里，縮短病程并防止傳變。中醫藥療法不僅抗流感作用顯著，能快速緩解患者臨床各種不適癥狀、減少重癥病例發生率和死亡率，而且不良反應少、預后佳，因此逐漸被流感患者廣泛接受。連花清瘟膠囊組方以《傷寒雜病論》中的麻杏石甘湯、《溫病條辨》中的銀翹散和《瘟疫論》中用大黃治療疫病的用藥經驗為基礎，加用紅景天和廣藿香等藥組成，具有清瘟解毒，宣肺泄熱功效[34]。

在有效性方面，Wu 等[35]的一篇Meta 分析研究表明，治療輕度流感成人患者，連花清瘟膠囊的退熱時間、癥狀（喉嚨痛、咳嗽、肌肉痛）緩解時間均優于奧司他韋，連花清瘟膠囊聯合奧司他韋的退熱時間比單獨使用奧司他韋的時間更短。本研究結果顯示，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊的臨床總有效率顯著優于磷酸奧司他韋膠囊和連花清瘟膠囊單獨使用，連花清瘟膠囊單獨使用的臨床總有效率顯著優于磷酸奧司他韋膠囊單獨使用；在安全性方面，組間比較均無統計學意義，說明連花清瘟膠囊與磷酸奧司他韋膠囊聯用不會增加不良反應。經濟性方面，3 種治療方案中，連花清瘟膠囊組成本最低，效果比磷酸奧司他韋膠囊組好，磷酸奧司他韋膠囊組與連花清瘟膠囊組比較的ICER 為-1 294.2，為絕對劣勢方案。連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊組與連花清瘟膠囊組比較的ICER 為986.7，為可能具有經濟性。當意愿支付值為1 050 元時，連花清瘟膠囊為可能更具有經濟性；當意愿支付值為3 500 元時，連花清瘟膠囊聯合磷酸奧司他韋膠囊為可能更具有經濟性。

由于研究所需的數據和資料可獲得性的限制，本研究有以下局限性：1）納入研究的22 篇文獻，基于ROB 2 風險偏倚評估工具評價結果顯示部分納入文獻整體質量偏低，如文中未提及盲法、方法學表述不清、臨床異質性較大等，可能影響最終結果；2）本研究成本未測算住院費、掛號費、檢查費、化驗費、床位費，假設這些費用試驗組與對照組相同相互抵消，可能與臨床實際情況有出入；3）納入的不同研究間療效判定標準不同，有效率存在異質性；4）納入的不同研究間各干預措施使用療程天數不同，因此各研究之間存在異質性。

本次藥物經濟學研究采用決策樹模型進行短周期5 d 的成本-效果分析，在其他的研究中有以1 年為周期，質量調整生命年（QALYs）為結局指標，進行成本-效用分析（CUA）[36-38]。但對于不考慮后遺癥或一過性疾病是不適合用CUA 的，因此本研究未開展CUA。