小檗堿治療奧氮平致精神分裂癥患者胰島素抵抗的療效及對炎性因子相關蛋白的影響

穆晞園，羅曉東，劉守青

精神分裂癥是精神科常見且預后較差的一種疾病，具有致殘率高、易復發等特點，給患者及其家庭造成極大的痛苦[1]。流行病學研究顯示，世界范圍內精神分裂癥患病率達到1.3%，且隨著生活壓力的增加，呈逐年升高趨勢[2]。奧氮平為第二代抗精神病類藥物，可顯著改善患者的臨床癥狀，提高患者生活質量，改善預后[3]。但奧氮平治療患者易發生胰島素抵抗、體質量增加等不良反應。奧氮平造成血漿核因子-kB（Nuclear factor of B，NF-kB）活化，進而啟動炎癥反應，是導致胰島素抵抗的重要因素[4]。因此，尋找一種有效的藥物來預防奧氮平治療精神分裂癥所出現的不良反應至關重要。小檗堿是黃連中的一種有效成分，其在改善胰島素抵抗中發揮重要作用[5]?；诖?，本研究采用小檗堿治療奧氮平所致精神分裂癥胰島素抵抗，通過觀察患者治療前后炎癥因子水平、NF-kB 水平、糖脂代謝相關指標及胰島素抵抗指數（Homeostasis model asseaament of insulin resistance index，HOMA-IR）水平，分析其對奧氮平所致精神分裂癥患者胰島素抵抗的療效，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 納入及排除標準 納入標準：（1）符合精神分裂癥的診斷標準[6]，并在本院首次確診；（2）入組時確診為胰島素抵抗；（3）入院前未服用降血糖或血脂的藥物；（4）資料完整；（5）患者本人及家屬同意參加本項研究，并簽署同意書。排除標準：（1）合并肝、腎、消化道、內分泌、免疫系統及呼吸系統疾病者；（2）合并糖尿病或代謝障礙者；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）受試者依從性差，不能按臨床試驗方案配合治療者；（5）試驗期間服用影響血糖或血脂類藥物、一代抗精神分裂藥者。

1.2 樣本量計算 本研究為隨機對照研究，評價3種方法治療精神分裂癥患者的效果，主要結局指標為HOMA-IR，根據前期工作基礎，并查閱相關文獻，預計治療后HOMA-IR 降低的均數分別為2.29、1.67、1.28，各組差值的標準差分別為0.60、0.53、0.38。設雙側=0.05，把握度=0.90，采用PASS 15 軟件計算樣本量，得出n=30，考慮失訪及拒訪的情況，按20%計算，總計至少納入39 例研究對象。

1.3 研究對象 選取2018 年6 月至2020 年8 月金華市第二醫院收治的60 例首發精神分裂癥患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為3 組，各20 例。對照組男9 例，女11 例；年齡21 ～52 歲，平均（37.6±4.7）歲。低劑量組男6 例，女14 例；年齡22～54 歲，平均（37.1±4.8）歲。高劑量組男7 例，女13例；年齡21 ～53 歲，平均（37.0±5.1）歲。3 組性別、年齡等資料差異均無統計學意義（均P ＞0.05）。本研究經金華市第二醫院醫學倫理委員會批準。

1.4 治療方法 對照組給予奧氮平[生產廠家：LILLY S·A，生產地址：AvdaIndustria30.28108AIcobendas MADRID，Spain（西班牙）進口藥品，注冊證號：H20160494、H20160495、H20160496、H20160497、H20160498、HH20160499，規格：5mg/片]治療，5mg/次，3 次/d。同時給予小檗堿模擬劑，由淀粉、聚維酮、微晶纖維素、糊精、羥丙甲基纖維素及硬脂酸鎂組成，300 mg/次，1 次/d。低劑量組在對照組基礎上給予低劑量小檗堿（生產廠家：東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字：H21022453，規格：0.1 g）干預治療，300 mg/次，1 次/d。高劑量組在對照組基礎上給予高劑量小檗堿干預治療，900 mg/次，1 次/d。3組均連續治療12 周。

1.5 觀察指標（1）血漿炎癥因子：于治療前及治療1 個月后，空腹狀態下收集患者血漿，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測腫瘤壞死因子-（tumor necrosis factor- ，TNF- ）、白細胞介素-1（interleukin-1 ，IL-1 ）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平、空腹胰島素。（2）糖脂代謝相關指標：采用全自動生化分析儀（型號：BK-200，生產廠家：濟南歐萊博科學儀器有限公司）檢測各組治療前后空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）水平。（3）血漿NF-kB：采用蛋白質印跡法（western blot，WB）檢測各組治療前后血漿中NF-kB 的表達水平。（4）HOMA-IR：HOMA-IR=FBG×空腹胰島素/22.5。

1.6 統計方法 采用SPSS 19.0 統計軟件進行處理。計量資料以均數±標準差表示，治療前后比較采用配對t 檢驗；多組比較采用單因素方差分析，組間多重比較行LSD檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，各組炎癥因子TNF- 、IL-1 、IL-6 水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，高劑量組和低劑量組TNF-、IL-1 、IL-6 水平均低于對照組（均P＜0.05），高劑量組均低于低劑量組（均P ＜0.05），見表1。

表1 3 組炎癥因子水平比較 pg/ml

2.2 3 組治療前后糖脂代謝相關指標比較 治療前，各組FBG、TC、TG 水平差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，高劑量組和低劑量組FBG、TC、TG水平均低于對照組（P ＜0.05），且高劑量組均低于低劑量組（均P ＜0.05），見表2。

表2 3 組糖脂代謝相關指標比較 mmol/L

2.3 3 組治療前后NF-kB 表達水平比較 治療前，3 組血漿NF-kB水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，高劑量組和低劑量組血漿NF-kB 均低于對照組（均P ＜0.05），且高劑量組低于低劑量組（P ＜0.05），見表3。

表3 3 組血漿NF-kB 水平比較 pg/ml

2.4 3 組治療前后HOMA-IR 比較 治療前，3 組HOMA-IR 水平差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后，高劑量組和低劑量組HOMA-IR 均低于對照組，且高劑量組低于低劑量組（均P ＜0.05），見表4。

表4 3 組治療前后HOMA-IR 水平比較

3 討論

奧氮平是治療中度至重度長期精神分裂癥患者的理想選擇，但會產生一定的不良反應，最為常見且嚴重的是胰島素抵抗[7]。本研究采用小檗堿治療奧氮平所致精神分裂癥患者胰島素抵抗，結果顯示高劑量組和低劑量組治療后TNF- 、IL-1 、IL-6 水平均低于對照組，高劑量組炎癥因子均低于低劑量組。這提示小檗堿可顯著降低奧氮平所致精神分裂癥胰島素抵抗患者炎癥反應。NF-kB是一種核轉錄因子，在糖代謝、炎癥反應、免疫反應中發揮重要作用[8]。本研究結果發現，高劑量組和低劑量組治療后血漿NFkB 低于對照組，且高劑量組低于低劑量組。這提示小檗堿可降低奧氮平所致精神分裂癥胰島素抵抗患者的血漿NF-kB 水平，推測可能與小檗堿能夠抑制脂多糖有關[9]。FBG、TC、TG 是評估糖代謝水平的重要指標[10]。本研究結果發現，高劑量組和低劑量組治療后FBG、TC、TG 水平低于對照組，且高劑量組低于低劑量組。這提示小檗堿可降低奧氮平所致精神分裂癥胰島素抵抗患者的糖脂代謝，推測可能通過升高血漿NF-kB 水平，影響患者糖脂代謝相關指標。HOMA-IR 是臨床評估胰島素抵抗的重要參數。本研究結果發現，高劑量組和低劑量組治療后HOMA-IR 低于對照組，且高劑量組低于低劑量組。這提示小檗堿可有降低奧氮平所致精神分裂癥胰島素抵抗患者解胰島素抵抗的發生，可能通過促進胰島細胞的再生發揮作用。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 劉守青：醞釀和設計實驗、實施研究、采集數據、分析/解釋數據；穆晞園：起草文章、文章修改；羅曉東：統計分析、獲取研究經費、技術或材料支持