腦小血管病認知障礙患者腦電功率譜變化與中性粒細胞/淋巴細胞比值相關性及臨床價值研究

郭曉敏,魏愛芹,劉宗偉,袁維帥,朱 娜

(1.陜西省人民醫院,陜西 西安 710068;2.自然資源部第一海洋研究所,山東 青島 266061)

腦小血管病(Cerebral small-vessel disease,CSVD)指一類累及腦部小血管及毛細血管微循環,導致白質及深部灰質損傷的一系列臨床病理綜合征的總稱[1]。CSVD臨床表現復雜,可表現為局灶性神經功能障礙、情緒改變、皮層下功能障礙及神經功能障礙等[2]。近年來,由于CSVD對認知功能的影響,神經心理學評估、生物學及影像學標志物等研究逐漸成為國內外的研究熱點[3]。然而近年來多項研究[4-6]表明,結構成像參數缺乏敏感性,表型一致性差。而且,神經心理學測驗具有很強的主觀性,易受患者精神狀態等影響。腦電圖作為一種非侵入性方法,具有廉價、易獲得、實時性強的特點,可用于檢測認知功能障礙患者的腦皮層興奮性、連通性和腦電活動的功能同步性變化,具有良好的敏感性和特異性[7-8]。定量腦電圖(Quantitative electroencephalography,QEEG)是一種現代類型的腦電圖分析技術,而功率譜密度(Power spectral density,PSD)是QEEG的核心部分,既能表現出腦電信號的強弱,又能表現出腦電信號的頻率特征[9]。目前關于PSD與腦小血管病認知障礙(Cerebral small vessel disease cognitive impairment,CSVCI)的相關性,尚未見相關文獻報道。近年來,炎癥因子在CSVD的研究中逐漸得到重視,尤其是血中性粒細胞與淋巴細胞比值(Neutrophil/lymphocyte ratio,NLR)被發現可能為CSVD的重要危險因素[10-12],并可能與CSVCI相關[13]。但其與腦電指標間是否有相關仍不明確。因此,本研究探索CSVCI患者腦電功率譜變化與NLR的相關性,并分析其臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年9月至2022年9月住院治療的CSVD患者61例,依據蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分,將其分為伴有認知障礙組(CSVCI組,29例)和無認知功能障礙組(CSVD組, 32例)。病例納入標準:年齡在50～80歲;檢查符合我國2021版《中國腦小血管病診治共識》相關診斷標準[14];臨床資料完整,患者或家屬愿意加入本研究。排除標準:大面積腦梗死、腦出血等大血管病變;腦炎、正常壓力性腦積水、阿爾茨海默病、帕金森等導致認知功能障礙的其他神經系統疾病:其他引起認知功能改變的系統性疾病,如糖尿病、肥胖及代謝性性疾病等;色盲及色弱者。同時,收集同期體檢健康者20例為對照組(HC組),其中男性8例,女性12例,平均年齡(61.30±1.08)歲。本研究通過了陜西省人民醫院倫理委員會審批。

1.2 研究方法

1.2.1 認知功能評估:采用MOCA進行評估,≥26分為認知功能正常,<26分為認知功能障礙。若受教育年限<12年,加1分進行校正。

1.2.2 血液學指標收集:入組當天收集所有研究對象血液學指標檢測結果,包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)水平、血中性粒細胞計數(NE)、淋巴細胞計數(Lym)及中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)。

1.2.3 頭顱核磁數據采集與分析:頭顱核磁共振數據采集自3.0T GE/Philips MRI-Flair序列掃描,通過視檢來評估腦深部白質、腦皮層下及總Fazekas評分。

1.2.4 腦電圖采集與分析:使用北京太陽公司數字腦電圖檢測儀(SOLAR2848B),采用盤狀電極采集頭皮腦電圖數據。按照國際10-20標準系統安放19個頭皮盤狀電極(FP1、FP2、F3、Fz、F4、C3、Cz、C4、P3、Pz、P4、O1、O2、F7、F8、T3、T4、T5、T6)、接地電極(Fpz)及雙側耳電極(A1、A2)。設置采樣頻率1000 Hz,阻抗低于5 kΩ。在安靜、清醒的狀態下進行檢測。受試者均需配合指令完成睜閉眼試驗。腦電數據采集完成后,先對數據預處理:在Matlab2021a軟件中使用eeglab工具包操作,包括濾波(高通0.5 Hz,低通128 Hz,陷波50 Hz和100 Hz)、去除壞通道,ICA去除偽跡(眼電、肌電、心電等),插值壞通道,全腦平均參考。對預處理后的腦電數據,在Matlab2021a軟件中使用pwelch函數求取每個腦電通道的PSD。計算時,每個事件下每個通道依據等步長原則選取8段數據(每段10 s),計算每段10 s數據的PSD后對8段數據的PSD進行平均,將平均PSD數據再分成4個頻率段,包括α頻率段(8～14 Hz)、β頻率段(14～25 Hz)、θ頻率段(4～8 Hz)、δ頻率段(0.5～4 Hz),對每個頻率段下的PSD進行平均,作為量化腦電的特征數據。

2 結 果

2.1 三組一般資料、血液學指標及影像學指標比較 見表1。CSVCI組年齡高于HC組,受教育年限低于CSVD組和HC組(均P<0.05)。CSVCI組和CSVD組高血壓占比高于HC組(均P<0.05)。三組血液學指標比較差異無統計學意義(均P>0.05)。CSVCI組腦室旁及總腦白質Fazekas評分高于CSVD組和HC組,且CSVD組高于HC組(均P<0.05)。此外,CSVCI組和CSVD組深部腦白質Fazekas評分高于HC組(均P<0.05)。

表1 三組一般資料、血液學指標及影像學指標比較

2.2 三組腦電PSD結果比較 見圖1、2。三組α、δ、θ頻段全腦PSD值比較差異有統計學意義(均P<0.05),在β頻段比較則差異無統計學意義(均P>0.05)。組間兩兩比較可見,CSVCI組δ頻段PSD值在FP1、FP2、F3、Fz、C3、Cz、P3、Pz、P4、O1、O2、T5、T6高于CSVD組(均P<0.05);CSVCI組θ頻段PSD值在O1、O2高于CSVD組(均P<0.05);CSVCI組α頻段PSD值除T4外的幾乎全腦區低于CSVD組(均P<0.05);CSVCI組α頻段PSD值在FP1、FP2、F3、Fz、F8、C3、C4、Pz、P4、O1低于HC組(均P<0.05);CSVD組δ頻段PSD值在T4、Pz低于HC組(均P<0.05)。

注:紅色代表相應頻段腦電功率(PSD)越高,藍色代表相應頻段腦電功率越低圖1 三組全腦PSD拓撲圖

2.3 CSVCI危險因素Logistic回歸分析 見表2。以年齡(連續型變量)、性別(女性=1,男性=0)、高血壓(有=1,無=0)、受教育年限(<10年=1,≥10年=0)、α頻段PSD(<0.0432=1,≥0.0432=0)、δ頻段PSD(<0.0074=1,≥0.0074=0)、腦室旁Fazekas評分、深部腦白質Fazekas評分和NLR(連續型變量)為自變量,以是否發生CSVCI(否=0,是=1)為因變量,進行Logistic回歸分析。結果顯示,受教育年限及α頻段PSD減低與CSVCI發生呈正相關(均P<0.05)。

表2 CSVCI危險因素Logistic回歸分析

2.4 不同頻率段下全腦PSD值及影像學指標與MoCA評分相關性分析 見圖3。α頻段PSD值與MoCA評分呈正相關(r=0.363,P=0.004),而δ頻段PSD值與MoCA評分呈負相關(r=-0.505,P<0.001);腦室旁Fazekas評分、深部腦白質Fazekas評分及總腦白質Fazekas評分與MoCA評分呈負相關(r=-0.331、-0.286、-0.319,P=0.009、0.026、0.012);NLR與θ頻段全腦PSD呈正相關(r=0.475,P<0.001)。

注:圖中兩兩指標交叉的單元格亮度越黃,表示相關性越強,*P<0.05圖3 不同頻率段下全腦PSD值及影像學指標與MoCA評分雙變量相關性熱圖

3 討 論

本研究旨在探討CSVD患者發生認知功能障礙的PSD改變及其與NLR的關系。研究結果顯示,CSVCI患者的PSD值主要表現為幾乎全腦區δ活動增多,α活動減少,提示伴有認知功能障礙的CSVD患者腦電活動慢化。多因素Logistic回歸結果表明,全腦α頻段PSD值降低是CSVD患者發生認知障礙獨立于腦白質高信號嚴重程度的危險因素。同時,相關性分析表明CSVD患者的MoCA評分與α頻段PSD值呈正相關,而與δ頻段PSD值呈負相關,且與腦白質高信號嚴重程度呈正相關,提示相關頻段PSD值可能是潛在的輔助臨床診療的客觀指標。此外,相關性分析亦發現CSVD患者全腦θ頻段PSD值與NLR呈正相關,提示NLR可能通過炎癥機制引起腦電活動慢化并導致或加重認知障礙。

既往許多關于阿爾茨海默病(AD)患者和輕度認知功能障礙患者的研究中也發現慢頻帶(δ和θ)增加和快頻帶(α和β)振幅和功率的減少[15-16]。本研究結果與之一致。目前CSVD導致認知功能障礙的機制尚未完全闡明,推測可能是各種危險因素、遺傳因素共同作用的結果。SRINIVASAN等[17]認為EEG可反映大腦皮質生理變化和功能改變,并能直接反映大腦皮質功能。α節律主要由丘腦皮層相互作用調節,促進或抑制感覺運動和認知信息在皮層下和皮層通路間的傳遞[18],因此CSVCI患者皮層節律的慢化可能與膽堿能通路受損有關,從而導致靜息狀態下皮層興奮異常增加或去抑制。此外,MUSAEUS等研究[16]發現AD患者顳區δ頻段功率與腦脊液總tau蛋白呈正相關,提示慢波增加可能與tau蛋白異常沉積相關。本研究發現的CSVCI患者δ頻段PSD增高則可能提示CSVD患者發生認知障礙是由于某種原因導致tau蛋白異常沉積所致。而KIM等[19]的研究也支持這一假說,他們發現在皮層下血管性認知障礙的患者中CSVD評分和β-淀粉樣蛋白與tau蛋白均獨立相關。

本研究結果表明,Fazekas評分在CSVCI組更高,且在CSVD患者中Fazekas評分與MoCA評分呈負相關,提示CSVD嚴重程度本身會影響患者認知功能。然而值得注意的是,盡管F檢驗結果表明Fazekas評分在三組間比較差異有統計學意義,但多因素Logistic回歸分析則表明只有α頻段全腦PSD值減低與認知障礙發生呈正相關,而Fazekas評分與之無相關性,提示α頻段全腦平均PSD值對CSVD患者發生認知障礙的影響獨立于腦白質損害以外,在HC組中α及δ頻段PSD值與Fazekas評分相關而在CSVD患者中兩者無相關性,則從側面提示了CSVD患者的腦功能改變可能獨立于白質損傷,其機制可能與上述tau蛋白異常沉積相關。

RODRIGUEZ等[20]報道,簡易智力狀態檢查量表(MMSE)評分與2.0～6.0 Hz的相對功率呈負相關,與6.5～12.0 Hz的雙側半球相對功率呈正相關。這與本研究結果基本一致,表明δ頻段PSD增加和α頻段PSD減少可能是早期神經功能衰退的一個臨床標志。此外,應用經顱磁刺激干預AD患者的研究[21]表明,在干預半年后AD患者全腦α頻段功率有輕度增加,且干預后α頻段功率與MMSE評分呈正相關,提示神經調節治療可能成為AD一個新的治療手段,且α頻段功率可能成為預測療效的客觀指標。與之類似,本研究發現CSVD患者α及β頻段PSD值與MoCA評分的相關性亦提示其可能成為評價CSVD患者認知障礙嚴重程度的客觀指標,且可能成為預測神經調節干預治療療效的客觀指標。尤其是α頻段全腦PSD值可能成為早期預測CSVD患者發生認知障礙的客觀指標。

NLR為重要的炎癥指標,近年來被證實與動脈粥樣硬化性疾病及其危險因素關系密切[22-24]。近年亦有多項研究[10-13]表明NLR為CSVD的重要危險因素,并可能參與認知障礙發生的機制。此外,近年研究[25-26]證實,NLR與卒中后認知功能障礙的發生密切相關。這些證據表明NLR可能通過炎癥機制影響腦血管病的嚴重程度及其認知障礙發生概率。本研究雖并未直接發現NLR與CSVD認知障礙間的關系,但相關性分析結果表明NLR與CSVD患者θ頻段PSD有相關性,間接提示NLR可能通過炎癥機制導致CSVD患者腦電慢化,并進一步導致或加重認知障礙。這提示對CSVD患者早期檢測NLR并及時抗炎干預可能會改善其認知預后。

綜上所述,CSVD患者腦電活動慢化可能是其發生認知障礙的早期標志,其機制可能與tau蛋白沉積及炎癥反應相關,并且CSVD患者α及δ頻段PSD值可能成為評估臨床嚴重程度及預測干預治療療效的客觀指標,尤其是α頻段全腦PSD值可能成為CSVD患者獨立于影像學指標外的認知障礙發生的早期預測因子。此外,NLR可能作為早期CSVD患者腦電慢化的預測指標,亦有預測認知障礙的潛力。然而,對本研究結果的解釋必須考慮到以下局限性:首先,本研究僅為單中心、小樣本的橫斷面預實驗,且三組間基線資料并不完全匹配,雖然研究通過統計學方法進行了校正,但仍不能完全消除偏移,結果的推廣性仍需大樣本、多中心的前瞻性觀察研究來進一步證實。其次,本研究中應用的腦電分析方法為較基礎的功率譜分析,僅能體現局部某段時間內平均腦功能活動強度,對于不同腦區間的功能聯系、不同時間腦功能動態變化不能準確體現,進一步的研究可以應用小波轉換、非線性腦電分析、復雜度熵等方法來全面表征其腦功能改變。最后,影像學資料的不全導致研究并未將CSVD總負擔作為協變量進行校正分析,研究結果可能受到CSVD除白質高信號外其他病變嚴重程度的不同影響,進一步的研究可以結合多模態神經影像方法,更深入地探討其腦功能改變,提高CSVCI診斷的敏感度及特異度,以便實現CSVCI早發現、早診斷和早治療。